RAPPORT ANNUEL 2 2 1 0 R E C H E R C H E
Editeur Michel Georges Mise en page Aurélie Gouverneur Photos ©Geoffrey Meuli - Photography & Images (p.2, 4, 7, 9, 10, 11, 13, 27, 33, 71, 89) Shutterstock ULiège GIGA Note pour la version française Cette année, nous avons décidé de vous proposer ce rapport annuel en français également. Les noms des techniques des plateformes ont été volontairement laissés en anglais car ces termes sont majoritairement utilisés dans leur version anglaise.
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2 GIGA Rapport annuel 2021
GIGA Rapport annuel 2021 3 «La rédaction d’un rapport annuel est une bonne occasion de réfléchir à l’actualité du GIGA. La fin de la pandémie semble en vue, ce qui équivaut - dans une certaine mesure - à un nouveau départ. Une bonne occasion de ré-articuler les priorités. La devise du GIGA est la suivante : «Viser l’excellence académique dans les sciences biomédicales pour favoriser l’innovation médicale de pointe». L’accent mis sur le terme «académique» découle de la double mission du GIGA : la recherche et l’éducation. Les membres du GIGA partagent l’ambition de mener des recherches dont l’excellence est reconnue au niveau international. Un bon indicateur des performances de la recherche est le nombre de subventions ERC accordées aux PI du GIGA. Il est actuellement de huit. Comparé aux autres centres en Belgique francophone, c’est excellent. Mais nous pouvons encore augmenter le nombre de bourses ERC [et d’autres bourses d’excellence comme le FNRS et Welbio] en unissant nos forces. La force de la science réside dans la fertilisation croisée : le I de GIGA (interdisciplinaire). Le GIGA compte plus de 100 post-doctorants et ~260 doctorants. Il est de la responsabilité de leur PI de s’assurer que le temps passé au GIGA devienne un tremplin pour une vie riche et épanouissante. Les jeunes scientifiques doivent vouloir rejoindre le GIGA non seulement pour devenir des chercheurs qualifiés, mais aussi pour acquérir des compétences générales requises par les organisations publiques et privées. C’est la mission de l’école doctorale de GIGA de soutenir les PI en tant que mentors. Si nous atteignons l’objectif premier de l’excellence académique, les innovations au bénéfice de la société suivront naturellement, avec le soutien approprié. Rien qu’en 2021, les scientifiques de GIGA ont déposé cinq brevets et créé trois entreprises. Le bureau de transfert de technologie de l’ULiège fait l’objet d’une profonde restructuration pour mieux aider les chercheurs à traduire les connaissances acquises en solutions médicales. Le GIGA participera de manière proactive à ces efforts : le A de GIGA (appliqué). Dans un environnement de recherche de plus en plus compétitif et impitoyable, il est important de définir pour soi des principes directeurs, des valeurs clés à ne pas compromettre. Le GIGA en propose quatre : ÉQUILIBRE on ne peut pas être un bon scientifique sur le long terme si c’est au détriment de sa famille, de ses proches ou de sa santé. RESPONSABILITÉ la qualité de l’environnement de travail n’est pas une donnée, mais plutôt le reflet de la contribution de chacun d’entre nous pour l’améliorer. INTÉGRITÉ il vaut mieux publier des résultats négatifs obtenus avec rigueur, que des résultats dont on sait ou devrait savoir qu’ils ne résisteront pas à l’épreuve du temps. BONTÉ avez-vous, aujourd’hui, exprimé votre gratitude à au moins une des nombreuses personnes, scientifiques ou non, qui, à des titres divers, vous permettent de faire votre travail ? Dans cette optique, je remercie sincèrement tous les membres des plateformes technologiques et des équipes de soutien de GIGA pour leur dévouement au service de notre communauté. Ils sont un ingrédient majeur du succès et de l’attractivité de GIGA». Michel Georges Directeur Avril 22 I G G A
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GIGA Rapport annuel 2021 5 TABLE DES MATIERES Organisation du GIGA Contacts Chiffres clés Grants Prix Recherche Publications à la une GIGA-Cancer GIGA-Cardiovascular GIGA-Consciousness GIGA-CRC in vivo Imaging GIGA-I3 GIGA-In Silico Medicine GIGA-Medical Genomics GIGA-MBD GIGA-Neurosciences GIGA-Stem Cells Plateformes GIGA-Genomics GIGA-Cell Imaging & Flow Cytometry GIGA-CRC In vivo Imaging GIGA-Immunohistology GIGA-Viral vectors GIGA-Proteomics GIGA-Zebrafish Facility GIGA-Mouse Facilities Formation Ecole doctorale du GIGA Centre de formation en biotechnologies FOREM - GIGA Innovation 06 08 10 14 16 18 20 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 72 74 76 78 80 82 84 86 88 90
6 GIGA Rapport annuel 2021 ORGANISATION DU GIGA RECHERCHE y GIGA-Cancer y GIGA-Cardiovascular y GIGA-Consciousness y GIGA-CRC In vivo Imaging y GIGA-I3 y GIGA-In silico Medicine y GIGA-Medical Genomics y GIGA-Molecular Biology of Diseases y GIGA-Neurosciences y GIGA-Stem Cells PLATEFORMES y GIGA-Genomics y GIGA-Bioinformatics y GIGA-Cell Imaging y GIGA-Flow Cytometry y GIGA-CRC In vivo Imaging y GIGA-Immunohistology y GIGA-Viral Vectors y GIGA-Proteomics y GIGA-Animal Facilities FORMATION y GIGA-Ecole doctorale y Centre de formation en Biotechnologies Forem-GIGa INNOVATION y Entreprises biotech y Brevets Etroite collaboration avec le
GIGA Rapport annuel 2021 7 Michel Georges Directeur Brigitte Malgrange Vice-Directrice DIRECTION
8 GIGA Rapport annuel 2021 GIGA-CONTACTS DIRECTION Michel Georges michel.georges@uliege.be Brigitte Malgrange bmalgrange@uliege.be RECHERCHE GIGA-Cancer Agnès Noël agnes.noel@uliege.be GIGA-Cardiovascular Patrizio Lancellotti plancellotti@uliege.be GIGA-Consciousness Steven Laureys steven.laureys@uliege.be GIGA-CRC in vivo Imaging Eric Salmon eric.salmon@uliege.be GIGA-I3 Catherine Sadzot csadzot@uliege.be GIGA-In Silico Medicine Thomas Desaive tdesaive@uliege.be GIGA-Medical Genomics Tom Druet tom.druet@uliege.be GIGA-MBD Franck Dequiedt fdequiedt@uliege.be GIGA-Neurosciences Julie Bakker jbakker@uliege.be GIGA-Stem Cells Laurent Nguyen lnguyen@uliege.be GIGA-Grants Marilou Ramos Pamplona marilou.ramospamplona@uliege.be PLATEFORMES Platforms manager Carine Bebrone carine.bebrone@uliege.be GIGA-Genomics Wouter Coppieters wouter.coppieters@uliege.be GIGA-Cell Imaging & GIGA-Flow Cytometry Sandra Ormenese sandra.ormenese@uliege.be GIGA-In vivo Imaging Eric Salmon eric.salmon@uliege.be GIGA-Immunohistology Chantal Humblet chantal.humblet@uliege.be GIGA-Viral Vectors Emmanuel Di Valentin edivalentin@uliege.be GIGA-Proteomics Dominique Baiwir d.baiwir@uliege.be GIGA-Zebrafish Facilities Hélène Pendeville hpendeville@uliege.be GIGA-Mouse Facilities Pierre Drion transgenics.giga@uliege.be FORMATION GIGA-Ecole doctorale Marianna Bevova marianna.bevova@uliege.be Centre de formation FOREM-GIGA Pierre Gillain biotech-liege@forem.be
GIGA Rapport annuel 2021 9 ADMINISTRATION Finances/Comptabilité Sandrina Evrard, Responsable sandrina.evrard@uliege.be Equipe Donatienne Boxus Marie Castronovo Marc Jacquemotte Sandrine L’Heureux Axelle Lio Eva Mashyaka Teresa Orsini Infrastructure Isabelle Danese, Responsable idanese@uliege.be Equipe Audrey Hoffmann Gaëlle Massart Sihem Moudjed Fabienne Simart Accueil Gaëlle Massart gaelle.massart@uliege.be Communication Aurélie Gouverneur aurelie.gouverneur@uliege.be
10 GIGA Rapport annuel 2021 GIGA-KEY FIGURES 685 PERSONNES 215 Scientifiques avec PhD 266 Candidats doctorants 58 Cliniciens 81 Techniciens 43 Staff des plateformes 23 Administratifs 56% FEMMES 44% HOMMES 27%ETRANGERS 42 NATIONALITES CHIFFRES CLES
GIGA Rapport annuel 2021 11 449 PUBLICATIONS 42 THESES DE DOCTORATS DEFENDUES 490 CONVENTIONS DE RECHERCHE ACTIVES 112 NOUVELLES CONVENTIONS DE RECHERCHE COLLABORATIONS AVEC 52 PAYS 52 123 150 124 IF>10 IF 5-10 IF 3-5 IF<3
12 GIGA Rapport annuel 2021 FINANCEMENTS TOTAL 28 692 326€ Fédération Wallonie-Bruxelles 22% Région wallonne 16% Europe 15% Contrats de recherche 12% ULiège 11% FEDER 9% Fédéral 7% Autres 5% Dons 4% Fédération Wallonie-Bruxelles Région wallonne Europe Contrats de recherche ULiège FEDER Fédéral Autres Dons 6 364 758 € 4 579 191 € 4 242 645 € 3 586 258 € 3 085 543 € 2 558 613 € 1 902 861 € 1 332 510 € 1 000 947 €
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14 GIGA Rapport annuel 2021 GRANTS H2020 Ontology-driven and artificial intelligence-based repeated dose toxicity testing of chemicals for next generation risk assessment ONTOX Horizon2020 - Health, Demographic Change and Wellbeing Liesbet Geris In Silico World : Lowering barriers to ubiquitous adoption of In Silico Trials Horizon2020 - Health, Demographic Change and Wellbeing Liesbet Geris Towards improvement of ruminant breeding through genomic and epigenomic approaches (RumiGen) Horizon2020 - Food Security, Sustainable Agriculture and Forestry, Marine, Maritime and Inland Water Resea Carole Charlier JPI SCAIFIELD Spinocerebellar ataxias: Advanced imaging with ultra highfield MRI JPI - Joint Programme - Neurodegenerative Disease Research (JPND) Pierre Maquet EOS (2021 CALL) Understanding and tackling the spatio-temporal changes of the metastatic lymph node epicenter Patrizia Agostinis (KU Leuven) Gabriele Bergers (KU Leuven) Frédéric Kridelka (U Liège) Sophie Lucas (Université catholique de Louvain) David Lyden (Weill Cornell Medicine Gale and Ira Druckier Institute for Children’s Health (United States)) NOËL Agnès Noël (ULiège) Colinda Scheele (KU Leuven) Taking IBD Genes from GWAS to Function to Drug Target Rudi Beyaert (Universiteit Gent) Laure Dumoutier (Université catholique de Louvain) Denis Franchimont (Université libre de Bruxelles) Michel Georges (ULiège) Claude Libert (Universiteit Gent) Souad Rahmouni (Université de Liège) Ramnik Xavier (Massachusetts General Hospital (United States)) Host-microbe interaction in intestinal homeostasis: unravelling the mechanisms involved in the onset of multiple inflammation-related diseases Laure Bindels (Université catholique de Louvain) Patrice Cani(Université catholique de Louvain) Alain Chariot (ULiège) Edouard Louis (ULiège) Kathy McCoy (University of Calgary (Canada)) Jeroen Raes (KU Leuven) Tom Van de Wiele (Universiteit Gent) Geert Van Loo (Universiteit Gent) Lars Vereecke (Universiteit Gent) Severine Vermeire (KU Leuven) Endoplasmic reticulum and mitochondria: common drivers of human β cell and neuronal fate Miriam Cnop (Université libre de Bruxelles) Patrick Gilon (Université catholique de Louvain) Jean-Christophe Jonas (Université catholique de Louvain) Lynette Lim (KU Leuven) Laurent Nguyen (ULiège) Vincent Pasque (KU Leuven) Pierre Vanderhaeghen (KU Leuven) An integrated approach to unravel eosinophil function in chronic eosinophilic disorders Guy Brusselle (Universiteit Gent) Fabrice Bureau (ULiège) Christophe Desmet (ULiège) Philippe Gevaert (Universiteit Gent) Hamida Hammad (Universiteit Gent) Bart Lambrecht (Universiteit Gent) Renaud Louis (ULiège) Florence Roufosse (Université libre de Bruxelles) Savvas Savvides (Universiteit Gent) Eva Van Braeckel (Universiteit Gent) Tricking tumor immunosuppression: RNA epigenetics as novel target to improve cancer immunotherapy Pierre Close (ULiège) François Fuks (Université libre de Bruxelles) Massimiliano Mazzone (KU Leuven) Jo Van Ginderachter (Vrije Universiteit Brussel) Cell Death Regulation and Role in Infection and Inflammatory Diseases Koen Augustyns (Universiteit Antwerpen) Mathieu Bertrand (Universiteit Gent) Wouter Coppieters (ULiège) Emmanuel Dejardin (ULiège) Raffaella Gozzelino (NOVA University of Lisbon (Portugal)) Mathias Heikenwälder (German
GIGA Rapport annuel 2021 15 Cancer Research Center (Germany)) Denis Lafontaine (Université libre de Bruxelles) Mohamed Lamkanfi (Universiteit Gent) Jonathan Maelfait (Universiteit Gent) Michel Moutschen (ULiège) Tom Vanden Berghe (Universiteit Antwerpen) Peter Vandenabeele (Universiteit Gent) PIT – Biowin THERAMIR Development of a unique platform of specific exosomes: Proof of concept for the solid tumor treatment Ingrid Struman MONITOSED A system for monitoring patient’s level of non-pharmacological sedation Steven Laureys WIN2WAL CHIPOMICS Development of a microfluidic demonstrator allowing to carry out all the steps of preanalytical preparation of the sample for a proteomic analysis of single cells Gabriel Mazzucchelli Laurent Nguyen GEPI4REE Specific rare earth ion microflotation system for the development of a process for the recovery and purification of Neodymium from electronic scrap Patricia Lassaux PDR (FNRS) NOCINEUTRASTHMA Study of the pulmonary nociceptor-neutrophil axis in environmentally mediated regulation of allergic asthma. Thomas Marichal INPP5K in B cell receptor signaling Stéphane Schurmans CXCL12 and translational control in GBM Bernard Rogister ADENOMinside New approaches to study the pathophysiology of adenomyosis Michelle Nisolle Brain stimulations in post-coma patients Steven Laureys Télévie Metabolism and therapy resistance in CRC Akeila Bellahcène GARP in tumor microenvironment Agnès Noël Cholangiocarcinoma tumorigenesis Alain Colige tRNA editing in colon cancer Pierre Close Eosinophils inhibit chemotherapy Luc Willems Lymph node premetastatic niche Agnès Noël PDAC characterization by sc-RNAseq Marianne Voz Inflammatory bowel disease intestinal organoids as a model for colitis-associated carcinogenesis characterization Edouard Louis TRAIN Targeting Resistant AdenocarcINoma Didier Cataldo Characterization of the tRNA epitrancriptome of lung cancer stem cells Francesca Rapino Mechanistic insights of estrogen receptor signaling by continuous or pulsed estrogenic treatments paving the way to breast cancer prevention Christel Pequeux FET oncogenic fusions and mRNA decay: towards a novel paradigm Franck Dequiedt DDT improves MPM immunotherapy Luc Willems Targeting glioblastoma propagating cells Bernard Rogister Gs/cAMP in pituitary tumors Pit-GAP Julien Hanson
16 GIGA Rapport annuel 2021 PRIX/NEWS Février 21 Arnaud Blomme décroche une bourse Marie Skłodowska-Curie IF pour son projet TransMetTOR Le projet TransMetTOR - Étude de la traduction et du métabolisme dans le cancer induit par mTORC2 - porté par Arnaud Blomme, post doctorant au Laboratoire Cancer Signaling (Pierre Close - GIGA-Stem Cells) a pour but d’étudier le(s) rôle(s) de mTORC2 dans la traduction de l’ARNm et le métabolisme cellulaire, dans le contexte du développement du cancer du poumon. Mars 21 Solène Dauby, Emilie Lommers et Pierre Maquet, lauréats d’un Prix de la Fondation Charcot Cette bourse va leur permettre de mieux comprendre certains mécanismes responsable d’une partie significative du handicap de la sclérose en plaques. L’objectif de leur recherches est d’utiliser de nouveaux outils d’imagerie (IRM 7 tesla, PET CT scanner), extrêmement performants, afin de pouvoir observer mieux les structures cérébrales, comprendre plus en détail les modifications induites par la maladie et donc améliorer la prise en charge thérapeutique des patients sclérosés en plaques. Avril 21 Pierre Foidart, chercheur au GIGA-Cancer, décroche une bourse BAEF pour un séjour post-doctoral au Dana-Farber Cancer Institute Pierre Foidart, qui a effectué son doctorat au sein du Laboratoire des biologies des Tumeurs et Développement décroche une bourse BAEF (Belgian American Education Foundation). Cette bourse d’une durée d’un an va lui permet de poursuivre ses recherches dans le prestigieux Dana-Farber Cancer Institute (Havard Medical School) sur le cancer du sein triple négatif.
GIGA Rapport annuel 2021 17 Mai 21 Un centre de recherche transfrontalier pour mieux comprendre le microbiome Des scientifiques des universités de Liège, Aix-la-Chapelle, Maastricht et Venlo (campus UM) ont créé le centre eurégional du microbiome (Euregional Microbiome Center), un centre de recherche de haut niveau pour mieux comprendre les virus, bactéries, champignons et autres microbes qui vivent dans notre corps. Au niveau de l’ULiège le projet est piloté par le groupe de recherche BIO3 (GIGA/Montefiore Institute), qui travaille à l’intersection de la biostatistique, de la biomédecine et de la bioinformatique. Mars 21 Création d’une nouvelle spinoff issue de recherches menées au GIGA L’entreprise CMD-COAT S.A. est née d’une collaboration entre des services de recherche de l’ULiège et et le Service de Cardiologie du CHU de Liège. Elle est le fruit des recherches de l’équipe de Cécile Oury, directeur de recherche FNRS, et de Patrizio Lancellotti (directeur de l’Unité de recherche GIGA-Cardiovasculaire) menées en collaboration avec le Centre d’Étude et de Recherche sur les Macromolécules (Département de Chimie, ULiège). Grâce à cette collaboration et à un financement ERC-Consolidator, l’équipe de recherche a mis au point un revêtement innovant bio- et hémo-compatible, et pouvant être chargé en médicaments, appelé Coatigel. Mai 21 Emilie Lommers, lauréate du Fonds Claire Fauconnier & Guy Sallets Chercheuse au GIGA-CRC in vivo Imaging et neurologue au CHU de Liège, Emilie reçoit ce prix décerné par la Fondation Roi Baudouin, ce fonds de 50.000€ va lui permettre de poursuivre ses recherches visant à mieux comprendre les mécanismes pathologiques de la sclérose en plaques.
GIGA-RECHERCHE
20 GIGA Rapport annuel 2021 Loss of tRNA-modifying enzyme Elp3 activates a p53-dependent antitumor checkpoint in hematopoiesis Rosu A, El Hachem N, Rapino F, Rouault-Pierre K, Jorssen J, Somja J, Ramery E, Thiry M, Nguyen L, Jacquemyn M, Daelemans D, Adams CM, Bonnet D, Chariot A, Close P, Bureau F, Desmet CJ. J Exp Med. 2021 Mar 1;218(3):e20200662. doi: 10.1084/jem.20200662. PUBLICATIONS A LA UNE
GIGA Rapport annuel 2021 21 L’épitranscriptome ARNt aurait un rôle régulateur dans l’immunité et l’hématopoïèse On sait que l’expression des protéines constituant nos organismes est très étroitement régulée à de nombreux niveaux. L’abondance des différentes protéines est notamment régulée via la transcription des gènes codant pour leur ARN messager (ARNm) et ensuite via la régulation de la demi-vie des protéines formées. L’expression de nombreuses protéines est également régulée de façon plus subtile, mais non moins biologiquement importante, par le contrôle de la traduction des ARNm via différents mécanismes moléculaires dits «traductionnels». Il a ainsi été récemment montré que de nombreux ARNm sont la cible de modifications chimiques catalysées par des enzymesdédiées, qui régulent enconséquence leur traduction. Une abondante littérature commence ainsi à décrire le rôle de ce qu’on appelle actuellement l’épitranscriptome ARNm (soit les modifications des ARNm) dans les processus biologiques normaux et pathologiques. Les ARNm ne sont cependant pas les ARN les plus modifiés au sein de nos cellules. La «palme» des modifications revient sans conteste à une autre famille d’ARN essentielle à la production de protéines: les ARN de transfert (ARNt). Les ARNt permettent la traduction des protéines en «appariant» au sein des ribosomes les codons des ARNm avec leur acide aminé correspondant. Les ARNt peuvent faire l’objet de quasi une centaine de modifications distinctes, catalysées par une machinerie impliquant des centaines de protéines. Le rôle biologique de ce vaste «épitranscriptome ARNt» commence à peine à être étudié chez les mammifères mais il est déjà clair que l’épitranscriptome ARNt est très important dans des processus biologiques centraux tels que l’embryogenèse, le développement cérébral ou encore le cancer, comme montré par différentes publications notamment du Pr Chariot et des Dr Close, Malgrange et Nguyen du GIGA. Deux nouvelles publications de chercheurs du GIGA contribuent aujourd’hui à étendre le périmètre d’action de l’épitranscriptome ARNt aux champs de l’immunité et de l’hématopoïèse. Pour mettre en évidence ce rôle, les auteurs se sont tournés vers des modèles de souris transgéniques présentant une perte, sélective dans certaines cellules, d’un enzyme modifiant spécifiquement de nombreux ARNt, appelé Elp3 (sous-unité 3 d’Elongator). Dans cette publication, les auteurs ont invalidé Elp3 dans les cellules souches hématopoïétiques (CSH) de la souris. Les CSH sont responsables de la production de nos cellules sanguines et d’une large partie de nos cellules immunitaires tout au long de notre vie. La perte d’Elp3 conduit une majorité des cellules-fille des CSH à se suicider lorsqu’elles doivent entrer en différenciation, les empêchant de donner naissance à des cellules sanguines et immunitaires matures. Ainsi, les souris déficientes pour Elp3 dans leurs CSH développent une anémie importante rappelant certaines maladies sanguines humaines. La raison du suicide des cellules transgéniques en cours de différenciation semble liée à la perception d’une menace de cancérisation. En effet, le suicide des cellules n’exprimant pas Elp3 est entièrement contrôlé par le suppresseur de tumeur p53. De plus, les souris déficientes pour Elp3 dans leurs CSH développent spontanément des lymphomes/leucémies ayant muté p53. En soutien d’une transférabilité de ces résultats à l’hématopoïèse humaine, des mutations affectant un autre enzyme agissant dans la même voie de signalisation qu’Elp3 ont très récemment été identifiées comme une cause probable d’hématopoïèse clonale chez l’homme, un processus pré-leucémique. Que ce soit dans les lymphocytes T ou les CSH, il semble que la perte des modifications catalysées par Elp3 soit perçue par les cellules comme un problème métabolique majeur, entrainant l’activation d’un régulateur central du stress métabolique appelé Activating Transcription Factor-4 par des mécanismes non-canoniques. Ces résultats laissent ainsi à penser que si l’épitranscriptome ARNt joue un rôle direct dans la traduction des ARNm, il est aussi intégré à des voies de signalisation cellulaires, et qu’il joue par ce biais des rôles régulateurs importants dans l’immunité et l’hématopoïèse.
22 GIGA Rapport annuel 2021 Extracellular HMGB1 blockade inhibits tumor growth through profoundly remodeling immune microenvironment and enhances checkpoint inhibitor-based immunotherapy Hubert P, Roncarati P, Demoulin S, Pilard C, Ancion M, Reynders C, Lerho T, Bruyere D, Lebeau A, Radermecker C, Meunier M, Nokin MJ, Hendrick E, Peulen O, Delvenne P, Herfs M. J Immunother Cancer. 2021 Mar;9(3):e001966. doi: 10.1136/jitc-2020-001966. PUBLICATIONS A LA UNE
GIGA Rapport annuel 2021 23 HMGB1 : une protéine multifonctionnelle dont le blocage améliore l’immunothérapie anticancéreuse Une recherche menée par les chercheurs du Laboratoire de Pathologie Expérimentale (GIGA-Cancer) démontre que, contrairement aux idées reçues, HMGB1 n’agit pas comme une « alarmine » dans le microenvironnement tumoral mais bien comme une molécule hautement immunosuppressive. Découverte dans les années 70 pour son implication dans les mécanismes de transcription et de remodelage de la chromatine, HMGB1 a, au fil des années, intéressé de plus en plus les immunologistes. En effet, une sécrétion (active ou passive) de cette protéine fut observée dans divers contextes (inflammation, infection, cancer) et la fonction « d’alarmine » de HMGB1 fut démontrée. A ce titre, avec l’ATP et la Calréticuline, la protéine HMGB1 est toujours fréquemment utilisée comme marqueur de la mort cellulaire immunogène. Cette étude menée par Michael Herfs (Chercheur Qualifié FNRS), Pascale Hubert (Agrégée de Faculté, ULiège) et leur équipe met en évidence le « côté obscur » de HMGB1 au cours du développement cancéreux. En effet, dans ce milieu hautement oxydant, HMGB1 n’agit pas comme un stimulateur du système immunitaire mais bien comme une molécule immunosuppressive. Associée à un mauvais pronostic, sa présence dans le milieu extracellulaire est corrélée à des densités plus importantes en cellules myeloïdes suppressives, lymphocytes T régulateurs et macrophages M2. En utilisant plusieurs inhibiteurs, les chercheurs ont montré que le blocage de HMGB1 réduisait la progression cancéreuse en améliorant significativement l’immunité anti-tumorale, comme démontré notamment par l’activation des cellules présentatrices d’antigène (DCs et pDCs), le changement de polarisation des macrophages (M2 vers M1) ou encore l’augmentation d’apoptose des cellules cancéreuses. Pour clôturer cette étude, l’effet synergique de la combinaison anti-HMGB1/anti-PD-1 et les fonctions antagonistes des formes oxydées et réduite de HMGB1 sur l’activation des DCs et pDCs furent montrés. Utilisés dans la médecine traditionnelle japonaise pour les patients atteints d’infections/inflammations chroniques, les inhibiteurs de HMGB1 pourraient s’avérer des alliés de choix pour améliorer le faible taux de réponse des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (anti-PD-1/PD-L1) dans la plupart des cancers.
24 GIGA Rapport annuel 2021 Anti-IL5 mepolizumab minimally influences residual blood eosinophils in severe asthma Van Hulst G, Jorssen J, Jacobs N, Henket M, Louis R, Schleich F, Bureau F, Desmet CJ. Eur Respir J. 2022 Mar 17;59(3):2100935. doi:10.1183/13993003.00935-2021. PUBLICATIONS A LA UNE
GIGA Rapport annuel 2021 25 Le mépolizumab anti-IL-5 influence de manière minime les éosinophiles sanguins résiduels dans l’asthme sévère L’asthme est une maladie respiratoire caractérisée par des épisodes récurrents de toux et d’oppression respiratoire généralement réversible par des traitements anti-inflammatoires ou bronchodilatateurs. C’est une maladie fréquente mais hétérogène, mais un peu plus de la moitié des patients asthmatiques présentent un asthme dit « éosinophilique ». Ce type d’asthme est caractérisé par un accroissement des éosinophiles sanguins et par leur infiltration dans le poumon. Dans l’asthme éosinophilique, les éosinophiles sont associés à la sévérité de la maladie, notamment au taux d’exacerbations, qui sont des périodes d’aggravation de la maladie, ainsi qu’au risque d’obstruction irréversible des voies respiratoires. Or, les traitements conventionnels échouent à contrôler l’asthme chez environ 5 à 10% des patients, souffrant d’asthme sévère. Des traitements biologiques visant les éosinophiles ont donc été développés dans le but de contrôler l’asthme éosinophilique sévère en permettant de mieux en contrôler les exacerbations et la perte de fonction respiratoire. Les traitements anti-éosinophiles sont basés sur des anticorps monoclonaux exploitant la dépendance des éosinophiles vis-à-vis d’une cytokine spécifique : l’interleukine-5 (IL5), qui est décrite dans la littérature comme un facteur de croissance essentiel des éosinophiles. Un de ces traitements, le benralizumab, détruit les éosinophiles et leurs progéniteurs en se liant au récepteur de l’IL5 à leur surface. Les patients traités au benralizumab deviennent alors en général totalement éosinopéniques, c’est-à-dire dépourvus d’éosinophiles. Deux autres traitements, le reslizumab et le mepolizumab, neutralisent quant à eux l’IL5. Les patients traités par ces 2 molécules deviennent eux partiellement éosinopéniques, mais conservent une population d’éosinophiles résiduels représentant environ la moitié du nombre d’éosinophiles sanguins de la population générale. C’est ainsi que l’équipe de Christophe Desmet et Fabrice Bureau (Laboratoire d’Immunologie Cellulaire et Moléculaire, associée au Laboratoire de Pneumologie - GIGA-I3) se sont posés plusieurs questions. Qu’arrive-t-il à ces éosinophiles résiduels ? La suppression de l’IL5 pendant le développement des éosinophiles modifie-t-elle également leurs activités biologiques en plus de réduire leur nombre ? Pourrait-il en résulter des conséquences à long terme étant donné les divers rôles immunitaires et homéostatiques attribués expérimentalement aux éosinophiles, notamment dans le métabolisme ou la défense antimicrobienne et anticancéreuse ? La question de savoir si les éosinophiles résiduels de patients traités au mepolizumab ou au reslizumab sont dotés d’une activité biologique particulière est donc importante pour prédire les effets potentiels à long terme de la neutralisation de l’IL5. Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé une approche de transcriptomique comparative chez la souris et l’homme afin de déterminer si les éosinophiles résiduels se développant dans des conditions de restriction de l’IL5 in vivo présentent des altérations dans leur programme d’expression génétique. Ils ont comparé les éosinophiles sanguins de patients atteints d’asthme allergique éosinophilique sévère traités au mépolizumab à ceux de témoins sains et de patients asthmatiques contrôles recevant un autre traitement biologique, l’omalizumab, un anti-immunoglobulines de type E. Après avoir effectué des comparaisons similaires sur des éosinophiles de moelle osseuse de souris génétiquement déficientes ou non pour l’IL5, ils ont observé qu’une disponibilité réduite en IL5 ne provoque aucune réponse détectable au niveau de l’expression génique des éosinophiles résiduels chez l’homme ou la souris. Ils ont ensuite stimulé des éosinophiles résiduels humains et murins par un activateur puissant des éosinophiles, l’IL33, et n’ont détecté qu’un effet minime de la déficience en IL5 sur leur réponse à l’activation. D’un point de vue fondamental, ce travail suggère que le principal effet de l’IL5 sur l’éosinophilopoïèse à l’état basal est de contrôler le nombre d’éosinophiles périphériques plutôt que d’influencer leur différenciation et leur activité ultérieure. D’un point de vue clinique, ces résultats suggèrent que le traitement par des anticorps neutralisant l’IL5 tels le mepolizumab ou le reslizumab épargne un pool d’éosinophiles résiduels circulants ressemblant largement à ceux d’individus « sains ».
26 GIGA Rapport annuel 2021 Wobble tRNA modification and hydrophilic amino acid patterns dictate protein fate Rapino F, Zhou Z, Roncero Sanchez AM, Joiret M, Seca C, El Hachem N, Valenti G, Latini S, Shostak K, Geris L, Li P, Huang G, Mazzucchelli G, Baiwir D, Desmet CJ, Chariot A, Georges M, Close P. Nat Commun. 2021 Apr 15;12(1):2170. doi: 10.1038/s41467-021-22254-5. PUBLICATIONS A LA UNE
GIGA Rapport annuel 2021 27 Les modifications des ARN de transfert façonnent l’expression dynamique du protéome Dans cet article, Francesca Rapino et Pierre Close, (Laboratoire de signalisation du cancer - GIGA-Stem Cells) découvrent comment la régulation des ARN de transfert et de la modification de leur anticodon impactent la dynamique de la synthèse protéique et régulent le repliement et la stabilité des protéines. L’étude des mutations génétiques responsables de la formation des cancers a permis de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques qui s’attaquent spécifiquement aux cellules cancéreuses et qui améliorent significativement le pronostic des patients. Cependant, le développement tumoral fait également intervenir une série de mécanismes non-génétiques qui permettent aux cellules cancéreuses de s’adapter et d’échapper aux thérapies. La régulation de la synthèse protéique apparait comme un mécanisme central permettant l’adaptation et la reprogrammation des cellules cancéreuses au cours du développement tumoral. Les travaux récents de l’équipe du Dr Pierre Close, ont permis de mettre en évidence l’importance de la régulation des ARNs de transfert (tARN) dans la croissance, l’invasion et la résistance thérapeutique des cancers, en régulant la synthèse protéique. Dans cette étude, l’équipe s’est attelée à étudier les mécanismes qui sous-tendent la reprogrammation de la synthèse protéique par la modification des tARNs. La synthèse de nouvelles protéines est un processus hautement régulé qui est responsable de l’expression de toutes les protéines présentes dans une cellule, dans un contexte donné. Durant la synthèse protéique, les ARN messagers (mARNs) sont traduits en protéines, par l’intermédiaire de molécules adaptatrices, les tARNs qui, au cœur des ribosomes, assurent la reconnaissance de la séquence codon des mARNs et ajoutent l’acide aminé correspondant à la chaine peptidique naissante. Afin d’assurer une traduction optimale et la synthèse de protéines dans les meilleures conditions, les tARNs sont modifiés au niveau de leur anticodon. En particulier, les modifications au niveau de leur base flottante permettent d’assurer une parfaite fidélité durant la traduction des mARNs par les tARNs. Un défaut de fidélité au cours de la traduction se traduit notamment par des problèmes de repliement des protéines qui conduit à leur aggrégation et leur dégradation. Dans cette étude, le rôle de la modification des tARNs sur les uridines situées au niveau de la base flottante de l’anticodon (U34-tARN), qui est catalysée par une cascade enzymatique comprenant entre autres les enzymes ELONGATOR et CTU1/ CTU2 a été étudié plus en détails. Les résultats ont permis de comprendre les mécanismes qui relient la régulation de la traduction par les modifications des tARNs à la stabilité et l’expression des protéines. Curieusement, il a été découvert qu’une grande majorité des gènes peut s’affranchir de la régulation par les modifications des U34-tARNs. Par contre, pour un certain nombre, ces modifications sont essentielles au cours de leur traduction, sans quoi, les protéines produites sont instables et dégradées. Il apparait que la présence de séquences spécifiques d’acides aminés hydrophiles, lorsque combinée à un ralentissement au niveau de la traduction, précipite les protéines vers l’aggrégation et conduit à leur dégradation. Ces résultats permettent de comprendre l’impact de la régulation de la traduction par la modification des tARNs sur la stabilité et la fonction des protéines. Ces travaux permettent d’envisager la prédiction plus systématique de l’identité des protéines dont l’expression dépend de la régulation des nombreuses modifications des tARNs. Conceptuellement, cela permettra d’identifier de manière plus précise les différentes vulnérabilités cellulaires visà-vis de la régulation de la traduction des protéines et de la modification des tARNs, sur base de l’ensemble des protéines exprimées par les cellules.
28 GIGA Rapport annuel 2021 Alternative glycosylation controls endoplasmic reticulum dynamics and tubular extension in mammalian cells Kerselidou D, Dohai BS, Nelson DR, Daakour S, De Cock N, Hassoun ZAO, Kim DK, Olivet J, El Assal DC, Jaiswal A, Alzahmi A, Saha D, Pain C, Matthijssens F, Lemaitre P, Herfs M, Chapuis J, Ghesquiere B, Vertommen D, Kriechbaumer V, Knoops K, Lopez-Iglesias C, van Zandvoort M, Lambert JC, Hanson J, Desmet C, Thiry M, Lauersen KJ, Vidal M, Van Vlierberghe P, Dequiedt F, Salehi-Ashtiani K, Twizere JC. Sci Adv. 2021 May 7;7(19):eabe8349. doi: 10.1126/sciadv.abe8349. PUBLICATIONS A LA UNE
GIGA Rapport annuel 2021 29 Avancée majeure dans la compréhension des dynamiques des membranes internes d’une cellule animale L’équipe de Jean-Claude Twizere (Laboratory of Viral Interactomes, GIGA-MBD), en collaboration avec 5 autres laboratoires du GIGA, ainsi que plusieurs équipes belges et internationales a publié cet article qui pourrait constituer une avancée majeure dans la compréhension des dynamiques internes d’une cellule animale. Le Reticulum Endoplasmique (RE) est l’organite le plus large dans la cellule eucaryote. Cet organite structurellement organisé en vaste réseau membranaire a été observé pour la première fois dans les années 1950, par Porter et Palade, en utilisant de la microscopie électronique. Ce n’est que récemment, en 2010 (Shibata et al. Cell 143, 774788) et en 2017 (Powers et al. Nature 543, 257-260) que les protéines constitutives de ce réseau ont été identifiées. Cependant, comme le RE adapte son architecture en fonction de l’état cellulaire, le contrôle de cette dynamique restait flou. Dans cette étude, Despoina Kerselidou, doctorante dans la laboratoire de Jean-Claude Twizere, montre que la glycosyltransférase exostosine-1 (EXT1), une enzyme impliquée dans la polymérisation des glycans sur des protéines décollant la membrane cellulaire, est aussi un régulateur clé de la morphologie et de la dynamique du RE. Grâce à des techniques d’ingénierie génétique, de microscopie électronique et à super-résolution, et une série d’analyses -omiques complexes, ces équipes ont montré que lorsque l’on diminue artificiellement l’expression de la protéine EXT1, cela affecte la morphologie du RE en provoquant une extension de la taille de son réseau membranaire. Ces changements phénotypiques, qui résultent d’une reprogrammation des réactions de N-glycosylation, augmentent considérablement l’activité métabolique de la cellule. Cette étude pourrait avoir des implications tant dans le domaine médical, avec la compréhension de diverses maladies comme certains cancers et l’Alzheimerdans lesquelles lesdynamiquesduREsontaffectées, que dans le domaine des biotechnologies cherchant à optimiser la productivité des cellules animales. La reprogrammation de la N-glycosylation observée dans le RE pourrait notamment impacter la production de protéines recombinantes, de vecteurs viraux thérapeutiques et de vaccins basés sur des plateformes adénoviraux. Comme l’illustre l’actuelle pandémie de Covid19, la capacité insuffisante de production de cellules animales constitue une limite à leur utilisation industrielle à large échelle.
30 GIGA Rapport annuel 2021 ERG transcription factors have a splicing regulatory function involving RBFOX2 that is altered in the EWS-FLI1 oncogenic fusion Saulnier O, Guedri-Idjouadiene K, Aynaud MM, Chakraborty A, Bruyr J, Pineau J, O’Grady T, Mirabeau O, Grossetête S, Galvan B, Claes M, Al Oula Hassoun Z, Sadacca B, Laud K, Zaïdi S, Surdez D, Baulande S, Rambout X, Tirode F, Dutertre M, Delattre O, Dequiedt F. Nucleic Acids Res. 2021 May 21;49(9):5038-5056. doi: 10.1093/nar/gkab305. PUBLICATIONS A LA UNE
GIGA Rapport annuel 2021 31 Nouveau regard sur la façon dont EWS-FLI1 pourrait modifier le paysage de l’expression génétique dans les cellules de sarcomes d’Ewing Le sarcome d’Ewing est un cancer des os et des tissus mous qui touche principalement les enfants et les jeunes adultes. Les traitements actuels se limitent à une chimiothérapie intensive qui peut être brutale et avoir de multiples effets secondaires à court et à long terme. Les sarcomes d’Ewing sont caractérisés par une translocation chromosomique (c’est-à-dire un échange de régions d’ADN entre deux chromosomes) entraînant une fusion entre deux gènes : EWS et FLI1. La protéine chimérique EWS-FLI1 qui en résulte est porteuse d’une région de liaison à l’ADN provenant de FLI1 qui amène la région d’activation génétique de l’EWS dans des régions inappropriées du génome. Selon le modèle actuel, la conséquence de la présence d’EWS-FLI1 est une dérégulation complète du paysage de l’expression génique dans les cellules du sarcome d’Ewing, contribuant à la croissance tumorale et à la progression de la maladie. À ce jour, la dérégulation de l’expression des gènes a été exclusivement étudiée au niveau quantitatif, avec des centaines d’ARNm, l’intermédiaire clé dans le processus d’expression des gènes étant régulé à la hausse ou à la baisse par EWS-FLI1, entraînant une production anormale des protéines correspondantes et fonctions cellulaires dérégulées. Dans le cadre d’une étude menée en collaboration avec l’Institut Curie à Paris, le Laboratoire d’expression des gènes et des cancers (GIGA-MBD) a jeté un nouveau regard sur la façon dont EWSFLI1 pourrait modifier le paysage de l’expression génétique dans les cellules de sarcomes d’Ewing. Les chercheurs ont émis l’hypothèse que EWS-FLI1 pourrait aussi perturber les programmes d’expression génique au niveau qualitatif, en affectant l’épissage de l’ARNm. L’épissage de l’ARNm est une étape fondamentale de l’expression génétique qui permet aux cellules d’exprimer plusieurs variants (appelées isoformes) de protéines, à partir d’un seul gène. Dans leur étude, les équipes françaises et belges ont montré qu’au-delà de son rôle dans la transcription, EWS-FLI1 a un rôle direct dans l’épissage alternatif des pré-ARNm. Via sa fonction d’épissage, EWS-FLI1 impose l’expression d’isoformes protéiques spécifiques par les cellules de sarcome d’Ewing, ce qui affecte leurs propriétés d’adhésion et de migration, deux facteurs clés dans la progression tumorale et les métastases. Cette étude permet non seulement de mieux comprendre les fonctions pathologiques de EWS-FLI1, mais aussi de suggérer de nouvelles pistes thérapeutiques pour le sarcome d’Ewing. Cibler spécifiquement cette nouvelle fonction de EWS-FLI1 dans l’épissage permet d’espérer pour l’avenir, des traitements plus efficaces et personnalisés pour les jeunes patients atteints de sarcome d’Ewing.
32 GIGA Rapport annuel 2021 Tumor resistance to ferroptosis driven by Stearoyl-CoA Desaturase-1 (SCD1) in cancer cells and Fatty Acid Biding Protein-4 (FABP4) in tumor microenvironment promote tumor recurrence Luis G, Godfroid A, Nishiumi S, Cimino J, Blacher S, Maquoi E, Wery C, Collignon A, Longuespée R, Montero-Ruiz L, Dassoul I, Maloujahmoum N, Pottier C, Mazzucchelli G, Depauw E, Bellahcène A, Yoshida M, Noel A, Sounni NE. Redox Biol. 2021 Jul;43:102006. doi: 10.1016/j.redox.2021.102006. PUBLICATIONS A LA UNE
GIGA Rapport annuel 2021 33 Nouvel éclairage sur les mécanismes induits par le transport et la désaturation des lipides dans la protection des cellules cancéreuses contre la ferroptose et la promotion de la récidive tumorale, un obstacle sérieux au traitement du cancer Le groupe de Nor Eddine Sounni (LBTD, GIGA-Cancer) a précédemment rapporté des preuves de l’addiction aux lipides des tumeurs pendant la récidive après traitement et la dissémination métastatique. Ici, en collaboration avec le laboratoire de Yoshida de l’Université de Kobe au Japon et le groupe d’Akeila Bellahcène au GIGA-Cancer, ils ont appliqué la lipidomique à des modèles tumoraux in vivo d’hypoxie/réoxygénation et ont révélé un enrichissement particulier des tumeurs récurrentes en acides gras mono-insaturés (AGMI). Ils ont démontré que la désaturation des lipides par Steroyl-CoA-Désaturase-1 (SCD1) et le transport des lipides par la protéine FABP4 (fatty-acid-bindingprotein-4) contribuent à cette récurrence tumorale. SCD1 et FABP4 sont fortement surexprimés dans les tumeurs résiduelles dans les tumeurs résiduelles des cancers de la souris et de l’homme. D’un point de vue mécanique, ils ont révélé une coopération entre les cellules cancéreuses produisant SCD1 lors d’un stress métabolique thérapie et les cellules endothéliales tumorales libérant du FABP4 libérant FABP4 qui augmente l’absorption des lipides et la formation de gouttelettes lipidiques dans les cellules cancéreuses. SCD1 modifie l’équilibre des acides gras polyinsaturés (AGPI) en faveur des AGMI. en faveur des AGMI. Les AGPI sont les principaux substrats de l’oxydation des lipides qui induit la ferroptose, une mort cellulaire induite par le fer et active sur le plan redox. active induite par le fer. L’inhibition de FABP4 et de SCD1 a notamment sensibilisé les cellules cancéreuses à la ferroptose. ferroptose. Dans l’ensemble, ce travail révèle que SCD1 et FABP4 constituent des vulnérabilités qui peuvent être ciblées pour supprimer la récidive tumorale.
34 GIGA Rapport annuel 2021 Preservation of brain activity in unresponsive patients identifies MCS Star Thibaut A, Panda R, Annen J, Sanz LRD, Naccache L, Martial C, Chatelle C, Aubinet C, Bonin EAC, Barra A, Briand MM, Cecconi B, Wannez S, Stender J, Laureys S, Gosseries O. Ann Neurol. 2021 Jul;90(1):89-100. doi: 10.1002/ana.26095 PUBLICATIONS A LA UNE
GIGA Rapport annuel 2021 35 Avancées dans la connaissance de l’activité cérébrale des patients post-comateux cliniquement non-répondants Une étude menée par le Coma Science Group (GIGA-Consciousness) apporte de nouvelles informations qui suggèrent qu’environ deux tiers des patients diagnostiqués comme étant non-répondants au chevet du patient (c’est-à-dire dans un syndrome d’éveil sans réaction, précédemment appelé état végétatif) conservent une activité cérébrale compatible avec le diagnostic d’état de conscience minimale. Selon Aurore Thibaut : «La notion de dissociation cognitivo-motrice chez les patients présentant des troubles de la conscience est de plus en plus acceptée par les communautés scientifiques et cliniques. Ces patients présentent une activité cérébrale plus importante (mesurée par des outils de neuro-imagerie), par rapport à ce qu’ils peuvent exprimer lors de l’évaluation comportementale au chevet du patient. Cette dissociation peut être due à de nombreux facteurs tels que des déficits moteurs sévères. Dans la présente étude, nous avons voulu examiner la fonction cérébrale des patients au repos (c’est-à-dire qu’aucune tâche ni aucun stimulus n’ont été appliqués) et nous avons étudié, en aveugle, l’activité cérébrale résiduelle et l’atrophie de la matière grise des patients sans réaction, c’est-à-dire en syndrome d’éveil non répondant, par rapport aux patients en état de conscience minimale.» Pour cette étude, les chercheurs ont inclus 135 patients cérébro-lésés présentant des troubles de la conscience. Quarante-huit d’entre eux ont été diagnostiqués dans un syndrome d’éveil non répondant (aucun signe de conscience) et 87 dans état de conscience minimale (capacité à percevoir des stimuli externes tels que la douleur et/ou à répondre à une commande simple). Ces patients ont été diagnostiqués à l’aide d’une échelle comportementale standardisée et validée, la Coma Recovery Scale-Revised, à plusieurs reprises afin de garantir un diagnostic clinique stable et fiable. En examinant le métabolisme cérébral résiduel de ces 48 patients non-répondant comportementalement, trois chercheurs, qui n’avaient pas connaissance de leur diagnostic, ont classé 32 d’entre eux (67 %) comme étant en état de conscience minimale. Par la suite, ces 32 patients, dont le diagnostic clinique et le diagnostic par neuro-imagerie ne concordaient pas, ont été classés comme étant dans un état de conscience minimale «star ou *» (* indiquant que le diagnostic est établi par neuro-imagerie). En examinant les différents sous-groupes de patients, les chercheurs ont constaté que les patients en état de conscience minimale* avaient un meilleur pronostic que ceux en état d’éveil sans réponse. En outre, ces patients présentaient une activité cérébrale plus élevée, mesurée par électroencéphalographie, ainsi qu’une atrophie cérébrale moindre dans certaines régions du cerveau. «Ces résultats suggèrent que les patients en état de conscience minimale « star » représentent une entité distincte qui diffère du syndrome d’éveil non-répondant en termes de pronostic clinique et de schémas d’activité cérébrale», explique Olivia Gosseries. Les auteurs concluent que la catégorie de patients qui sont non-répondant lorsqu’ils sont évalués comportemenalement mais qui présentent une activité cérébrale substantielle (c’est-à-dire un état de conscience minimale « star ») est un phénomène fréquent qui est associé à un meilleur pronostic et à une activité cérébrale compatible avec l’état de conscience minimale. Dans ce cadre, ils recommandent que des examens complémentaires soient effectués chez tous les patients qui non-répondants avant de prendre des décisions médicales importantes.
36 GIGA Rapport annuel 2021 Multi- and transgenerational outcomes of an exposure to a mixture of endocrine-disrupting chemicals (EDCs) on puberty and maternal behavior in the female rat López-Rodríguez D, Aylwin CF, Delli V, Sevrin E, Campanile M, Martin M, Franssen D, Gérard A, Blacher S, Tirelli E, Noël A, Lomniczi A, Parent AS. Environ Health Perspect. 2021 Aug;129(8):87003. doi: 10.1289/EHP8795. PUBLICATIONS A LA UNE
GIGA Rapport annuel 2021 37 L’impact des polluants environnementaux sur la reproduction des générations futures Actuellement, nous faisons face à un enjeu environnemental, sociétal et sanitaire majeur dû à la présence croissante de polluants environnementaux issus de l’industrie agroalimentaire (ex. pesticides et fongicides), pétrochimique (ex. bisphénols et phtalates), pharmaceutique (paracétamol) et cosmétique (filtres solaires). Nous sommes tous exposés au quotidien à plusieurs dizaines de substances. Parmi ces polluants, plusieurs centaines sont identifiés comme perturbateurs endocriniens (PEs). Ces substances capables d’altérer l’homéostasie hormonale et d’augmenter le risque de nombreux troubles sont le sujet de recherche principal de l’équipe d’Anne-Simone Parent au GIGA-Neuroscience (Laboratoire de Neuroendocrinologie -ULiège). L’organisme en développement et en particulier le cerveau, sont spécialement sensibles aux PEs. Une exposition aux PEs durant le développement peut entrainer une altération des circuits neuronaux qui vont contrôler le développement sexuel ainsi que la fonction reproductive à l’âge adulte. De plus, des données récentes suggèrent que ces altérations peuvent persister sur plusieurs générations. Cette étude s’est intéressée aux effets d’un mélange de 13 PEs auxquels nous sommes couramment exposés à de faibles doses sur le développement sexuel et le comportement maternel sur trois générations de rats femelles. Le mélange contenant des plastiques, pesticides, fongicides, filtres solaires et paracétamol a été administré avant la gestation jusqu’à la fin de la lactation. L’étude montre qu’une exposition développementale à un mélange de PEs entraine une altération de la puberté, du cycle ovulatoire et de la folliculogenèse ovarienne deux et trois générations après l’exposition. Comme le souligne Anne-Simone Parent, « ces résultats remettent en question la façon actuelle d’évaluer la dangerosité des perturbateurs endocriniens puisque leurs effets ne sont pas étudiés directement après l’exposition pendant la grossesse, mais aussi lors des 2ème et 3ème générations qui n’ont pas été directement exposées ». Ces effets sont donc particulièrement inquiétants puisque la troisième génération n’a jamais été exposée directement aux PEs. L’étude montre ainsi que la transmission de ces effets sur la reproduction pourrait être expliquée par une atteinte des cellules germinales qui entrainerait ensuite une reprogrammation épigénétique du contrôle hypothalamique de la reproduction. En outre, l’équipe a mis en évidence des altérations du comportement maternel causées par des anomalies de la signalisation dopaminergique hypothalamique. Ce comportement maternel altéré est transmis de génération en génération par apprentissage. Globalement, cette étude met en évidence les mécanismes cérébraux expliquant les effets d’un mélange de PEs sur la reproduction à travers plusieurs générations d’animaux. Ces résultats soulèvent des inquiétudes sur les conséquences potentielles des PEs sur nos générations futures.
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