Des chercheurs du GIGA-Cardiovasculaire identifient et résolvent un effet secondaire majeur de traitements contre le cancer et le cholestérol

14/02/2018

De plus en plus de cancers sont traités actuellement par immunothérapie. L'immunothérapie (également appelée thérapie biologique) consiste à utiliser le système immunitaire pour combattre directement ou indirectement le cancer. On utilise différents agents immunothérapeutiques qui vont stimuler le système immunitaire et l’aider à réagir contre les cellules cancéreuses. Parmi ceux-ci, on utilise des petites molécules d’ADN, mimétiques de l’ADN bactérien, appelées CpG oligodeoxynucleotides (CpG ODN).

 

L’équipe de Cécile Oury, a découvert que ces petites molécules d’ADN activent les plaquettes du sang. Ce qui est assez problématique puisque ça augmente du coup le risque d’évènement thrombotique (infarctus du myocarde, embolie pulmonaire, AVC,…) pour ces patients cancéreux, chez qui le risque est déjà plus élevé en raison du cancer en lui-même qui induit des plaquettes plus réactives.

 

Il faut aussi savoir que ces nucléotides sont utilisés également pour augmenter l’efficacité des radiothérapies et chimiothérapies toujours dans le domaine du cancer mais sont aussi présentes dans d’autres traitements, notamment en adjuvent dans certains vaccins. Ce sont donc des molécules avec un potentiel énorme. Les chercheurs se sont alors attelés à définir le mécanisme de cette activation plaquettaire afin de pouvoir continuer à utiliser les nombreux atouts de ces molécules, sans induire d’autres risques au niveau médical. Et ils ont découvert que les plaquettes ne s’activent pas directement à cause de ces petites molécules d’ADN (25 paires de base) mais à cause de modifications phosphorothioates apportées aux molécules pour éviter leur dégradation lors de l’injection in vivo. Ils ont donc été plus loin dans leurs recherches et se sont rendus compte qu’il était possible de prévenir l’activation plaquettaire en associant un inhibiteur de P2Y12, le Plavix, le médicament anti-plaquettaire le plus couramment utilisé en dehors de l’aspirine. En effet, des tests ont été menés sur des échantillons de sang de patients du CHU traités avec du Plavix et l’effet activateur des plaquettes était totalement inhibé.

 

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Cécile Oury et son équipe ont donc montré que les nucléotides utilisent les récepteurs des plaquettes et les activent, ce qui augmente considérablement le risque d’accident thrombotique tout en y apportant une solution puisque grâce à un médicament disponible sur le marché, on annule totalement cet effet et les risques inhérents.

 

Ces résultats ont été publiés dans la revue scientifique « Journal of Thrombosis and Haemostasis »*

 

J Thromb Haemost. 2017 May;15(5):983-997. doi: 10.1111/jth.13669. Epub 2017 Apr 13.

Targeting of C-type lectin-like receptor 2 or P2Y12 for the prevention of platelet activation by immunotherapeutic CpG oligodeoxynucleotides.

Delierneux C, Donis N, Servais L, Wéra O, Lecut C, Vandereyken M, Musumeci L, Rahmouni S, Schneider J, Eble JA, Lancellotti P, Oury C.

 

J Thromb Haemost. 2018 Jan;16(1):185-188. doi: 10.1111/jth.13876. Epub 2017 Nov 18.

Targeting of C-type lectin-like receptor 2 or P2Y12 for the prevention of platelet activation by immunotherapeutic CpG oligodeoxynucleotides: reply.

Delierneux C, Donis N, Servais L, Wéra O, Lancellotti P, Oury C.

 

* Le deuxième article étant une réponse suite à un commentaire, très positif, suite à la première publication

 

Cécile Oury et Patrizio Lancellotti, chef de service du service de cardiologie de CHU de Liège et directeur de l’unité GIGA-Cardiovascular Sciences, ont alors publié une lettre dans le très prestigieux journal « The New England Journal of Medicine» où ils y expliquent que des RNAi thérapeutiques porteurs de la même modification phosphorothiate que les molécules CpG ODN pourraient augmenter le risque d’accident cardiovasculaire des patients.

 

Tout le monde sait qu’un taux élevé de cholestérol augmente les risques de maladies cardiovasculaires. Les statines, inhibiteurs de l'enzyme qui contrôle la synthèse du cholestérol, sont largement utilisées pour traiter l'excès de cholestérol et font partie des médicaments les plus vendus au monde (on parle de 220 millions de patients à travers le monde). Néanmoins, leur efficacité et leur innocuité est actuellement l’objet de controverses. Les entreprises pharmaceutiques se sont donc attelées à développer de nouveaux traitements avec des cibles autres que les statines. Dernièrement, l’une d’entre elle a développé un RNAi qui inhibe la synthèse de la protéine PCSK9 et a ainsi un effet important sur la diminution du cholestérol LDL, connu pour être le « mauvais » cholestérol. Ce médicament, toujours expérimental aujourd’hui, s’appelle l’inclisiran.

 

Cécile Oury et Patrizio Lancellotti ont publié cette mise en garde car ce nouveau traitement est donc également susceptible, de la même manière que les CpG ODN, de favoriser des accidents cardiovasculaires… alors même que le but initial est de diminuer ce risque. Les tests cliniques effectués avant la sortie de ce médicament ont pris en compte la diminution du compte plaquettaire mais les 2 chercheurs du GIGA préviennent l’industrie pharmaceutique en leur signalant que ça ne suffit pas et qu’il faut également inclure des tests sur l’activation plaquettaire dans les essais cliniques. On comprend aisément que cette précaution est d’autant plus importante chez des patients hypercholestérolémiques chez qui les risques cardiovasculaires sont déjà décuplés. Cécile et Patrizio vont d’ailleurs être impliqués dans une étude clinique d’envergure sur l’inclisiran dans le contexte des maladies cardiovasculaires.

 

N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):e38. doi: 10.1056/NEJMc1703361.

A Highly Durable RNAi Therapeutic Inhibitor of PCSK9.

Lancellotti P, Oury C.

 

Photo © CHU Liège -2018


Contact : Cécile Oury - cecile.oury@uliege.be