Découverte d’un médicament qui pourrait limiter à la fois la prolifération cancéreuse et les complications osseuses dans le cas du myélome

24/05/2018

Depuis 4 ans, le laboratoire d’hématologie (GIGA – CHULiège) développe un intérêt pour l’étude des complications osseuses, et particulièrement celles fréquemment observées dans les myélomes, ce cancer de la moelle osseuse qui touche environ 750 personnes en Belgique chaque année. Le laboratoire est d’ailleurs la seule équipe en Wallonie travaillant sur les complications/métastases osseuses en cancérologie. Avec le temps, l’équipe de Yves Beguin et Jo Caers a développé des collaborations avec des experts renommés dans le domaine de la biologie osseuse, à savoir les Professeurs G. Carmeliet (Université de Louvain) et M. Cohen-Solal (Université de Paris-Diderot, Paris) et ont acquis une expertise technique pour étudier et quantifier les complications osseuses à travers des techniques de tomodensitométrie et d’immunohistomorphométrie. Ces protocoles sont maintenant bien établis au sein du laboratoire et ont permis de publier récemment 2 articles dans la revue scientifique Haematologica, en collaboration avec une équipe autrichienne de "Wilhelminen Cancer Research Institute".

 

Les patients atteints de myélome présentent des risques importants de prolifération des cellules cancéreuses. Il est donc important d’en définir les causes pour améliorer le taux de survie de ces patients. Le laboratoire s’est penché sur la kinase à glissière à leucine embryonnaire maternelle (MELK) et sur l’activité de son inhibiteur OTSSP167. Les études in vitro et in vivo révèlent que MELK est en effet significativement surexprimé chez les patients atteints de myélome prolifératif. En revanche, l’inhibiteur OTSSP167 nuit à la croissance et à la survie des cellules myélomateuses. Le laboratoire a aussi montré les liens forts entre la kinase MELK et d’autres gènes à haut risque de prolifération puisque son inhibition entrave également l’expression de ces gènes. La conclusion de ce premier article suggère donc que MELK est un composant essentiel de la signature génique proliférative et que son inhibition pharmacologique représente une nouvelle approche attrayante pour surmonter le mauvais pronostic vital des patients à haut risque.

 

Dans le second article, l’équipe du laboratoire d'hématologie s’est alors intéressée aux conséquences osseuses de cette maladie qui détruit le tissu osseux et entraine des complications voire des fractures chez 8 patients sur 10. Actuellement les patients atteints du myélome conservent des lésions, même lorsqu’ils sont en rémission complète. Le laboratoire a ainsi évalué l’effet de OTSS9167 sur l’activité des cellules osseuses et a découvert que OTSSP167 inhibe in vitro l’activité des ostéoclastes (cellules ayant une action destructrice sur le tissu osseux) et stimule la minéralisation par les ostéoblastes (qui régénèrent l’os). Ces 2 effets entrainent la résorption complète des lésions osseuses chez les souris porteuses du myélome.

 

Ces 2 études suggèrent donc que OTSSO167 a un effet direct tant au niveau de la prolifération cancéreuse que des complications osseuses. C’est assez rare qu’un médicament puisse agir à la fois sur le cancer et ses complications et justifie d’autant plus d’envisager un développement clinique de cet inhibiteur dans le cadre de la prise en charge thérapeutique de cette maladie.

 

 

Liens vers les articles :

http://www.haematologica.org/content/103/2/325.long

http://www.haematologica.org/content/early/2018/05/03/haematol.2017.185397.long

 

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Les méchanismes d’action de la kinase MELK qui est impliquée dans la prolifération cellulaire (effet médié par FOXM1) et dans la differentiation des ostéoclastes (effet médié par EZH2 et IRF8).

 

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Figure montrant les analyses par micro CT. A gauche, le tibia d’une souris saine, au milieu d’une souris porteuse du myélome avec des perforations corticales (flèches rouges) et la diminution de l’os trabeculaire. Avec un traitement par OTSS0167, cette destruction osseuse n’apparait plus  (images de droite).


Dr Jo Caers - jo.caers@chuliege.be