Les chercheurs du GIGA découvrent une nouvelle opportunité thérapeutique pour le traitement des mélanomes résistants

20/06/2018

Une équipe dirigée par le Dr Pierre Close, chercheur WELBIO du GIGA de l’Université de Liège a mis en évidence une nouvelle opportunité thérapeutique pour le traitement des mélanomes malins qui ont acquis une résistance aux thérapies ciblées. En collaboration avec des chercheurs du VIB, ils ont découvert que, au cours de l’acquisition de résistance, les cellules de mélanome adaptent la manière avec laquelle elles synthétisent les protéines et deviennent dépendantes d’une nouvelle famille d’enzymes qui modifient les ARNs de transfert. Ils ont démontré que l’inhibition de ces molécules potentialise l’effet des thérapies ciblées et conduit un effet anti-tumoral puissant. Ces découvertes, publiées dans la prestigieuse revue Nature, ouvrent de nouvelles perspectives dans le développement de médicaments de nouvelles générations pour le traitement des mélanomes malins.

 

Les thérapies ciblées ont révolutionné la prise en charge des patients atteints de mélanome malin, un cancer de la peau multi-résistant très difficile à traiter, qui touche quelque 3000 personnes par an en Belgique. En effet, en ciblant la mutation génétique responsable du cancer, ces thérapies limitent très efficacement le développement du mélanome malin et représentent un traitement de choix pour les patients. Malheureusement, leur bénéfice clinique reste limité par le fait que les patients développent une résistance acquise à la suite du traitement. Des efforts considérables sont actuellement entrepris afin d’identifier les mécanismes qui induisent la résistance des mélanomes malins dans le but de pouvoir proposer de nouvelles combinaisons de traitements qui limiteraient la résistance et qui amélioreraient la réponse des patients atteints de mélanomes malins. 

 

L’apparition de résistance repose sur la capacité des cellules cancéreuses de contourner le stress induit par le traitement. Pour survivre, les cellules tumorales développent une série de mécanismes d’adaptation en modifiant certains processus fondamentaux. Ainsi, l’étape de synthèse des protéines peut être optimisée afin de produire des protéines qui soutiennent la survie des cellules cancéreuses et la résistance au traitement. Le laboratoire du Dr. Pierre Close étudie depuis plusieurs années les mécanismes d’optimisation de la synthèse protéique par la modification des ARNs de transfert dans le développement tumoral. Ces travaux ont permis de mettre en lumière l’importance de ce mécanisme dans l’initiation tumorale et la formation de métastases.

 

Les mélanomes malins sont dépendants des enzymes de modification des ARNs de transfert.

La modification de certaines molécules d’ARN de transfert régule la synthèse de protéines spécifiques. L’équipe de chercheurs du GIGA (ULIEGE) a découvert que les mélanomes portant la mutation BRAF(V600E), présente chez plus de 50% des patients, deviennent dépendants d’enzymes modifiant les ARN de transfert au niveau de l’anticodon, les enzymes U34-tRNA.

Francesca Rapino, chercheuse post-doctorale dans le laboratoire du Dr. CLOSE : « Nos recherches montrent que les enzymes U34-tRNA sont induits dans les échantillons cliniques de mélanomes humains, alors qu’ils sont peu présents dans les mélanocytes, les cellules saines productrices de mélanine. De manière remarquable, l’inhibition de ces enzymes induit une mort massive des cellules de mélanomes BRAF(V600E), mais ne produit aucun effet sur les mélanocytes sains. Cet effet très spécifique nous a poussé à étudier le rôle de ces enzymes dans le développement des mélanomes ».

 

Les enzymes U34-tRNA régulent le métabolisme des cellules de mélanomes et induisent la résistance aux thérapie ciblées.

Durant la croissance des mélanomes, les cellules adaptent leur métabolisme et utilisent davantage le glucose comme source d’énergie. Les scientifiques de l’ULIEGE ont démontré que les enzymes U34-tRNA sont essentiels pour l’expression de protéines du métabolisme du glucose.

Pierre Close (WELBIO, ULIEGE) : « A partir d’échantillons de patients atteints de mélanome, nous avons découvert que les enzymes U34-tRNA étaient fondamentaux pour soutenir les changements métaboliques intervenant au niveau des cellules de mélanome en faveur de l’utilisation du glucose. Dès lors, en inhibant les enzymes U34-tRNA, nous bloquons l’utilisation du glucose par les cellules de mélanome, ce qui limite leur principale source d’énergie, induit la mort cellulaire des cellules de mélanomes et réduit considérablement la croissance tumorale. De plus, nous avons découvert que l’acquisition de résistance aux thérapies ciblées, qui limite considérablement le bénéfice clinique de ces traitements, est empêchée suite à l’inhibition des enzymes U34-tRNA. En d’autres termes, le blocage des enzymes U34-tRNA potentialise l’effet anti-tumoral des thérapies ciblées et maintient son efficacité dans le temps ».

 

Les prochaines étapes dans le développement d’application clinique

Ce travail a mis en lumière le potentiel clinique d’un inhibition des enzymes U34-tRNA dans le traitement des mélanomes malins, un cancer qui reste extrêmement difficile à traiter. Les recherches futures seront cruciales pour établir l’effet bénéfique clinique réel de cette approche et pour développer les outils thérapeutiques qui permettront de remplir cet objectif.

 

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Référence

‘Codon-specific translation reprogramming promotes resistance to targeted therapy’, Francesca Rapino et al., Nature, publication online, doi 10.1038/s41586-018-0243-7

www.nature.com

 

Directeur des recherches : Dr Pierre Close, Laboratory of Cancer Signaling, GIGA Institute, Université de Liège. Ce travail a bénéficié du soutien financier de la Fondation contre le cancer, WELBIO, FNRS, ULIEGE, TELEVIE, Centre Anticancéreux du CHU de Liège.

 

Collaborations scientifiques :

Pr. Jean-Christophe MARINE – VIB – KUL Leuven

Pr. Reinhard Büttner – UniKlinik Köln, Germany

Pr. Marc Vooijs – University of Maastricht, The Netherlands

Dr. Sebastian Leidel – Max Planck Institute Muenster, Germany

Pr. Alain Chariot – GIGA Institute, ULiège.

Pr. Michel Georges – GIGA Institute, ULiège.

Pr. Guy Jerusalem – CHU LIEGE, ULiege.

Drs. Bernard Peers & Marianne Voz – GIGA Institute, ULiège.

Dr. Pascal De Tullio – CIRM Institute, ULiège.

GIGA-Genomics platform

 

 


Contact presse

Dr Pierre Close, Laboratory of Cancer Signaling, GIGA Institute, Université de Liège (ULiège), +32 4 366 29 23 / +32 479 499 290 / pierre.close@uliege.be