GIGA Rapport annuel 2021 31 Nouveau regard sur la façon dont EWS-FLI1 pourrait modifier le paysage de l’expression génétique dans les cellules de sarcomes d’Ewing Le sarcome d’Ewing est un cancer des os et des tissus mous qui touche principalement les enfants et les jeunes adultes. Les traitements actuels se limitent à une chimiothérapie intensive qui peut être brutale et avoir de multiples effets secondaires à court et à long terme. Les sarcomes d’Ewing sont caractérisés par une translocation chromosomique (c’est-à-dire un échange de régions d’ADN entre deux chromosomes) entraînant une fusion entre deux gènes : EWS et FLI1. La protéine chimérique EWS-FLI1 qui en résulte est porteuse d’une région de liaison à l’ADN provenant de FLI1 qui amène la région d’activation génétique de l’EWS dans des régions inappropriées du génome. Selon le modèle actuel, la conséquence de la présence d’EWS-FLI1 est une dérégulation complète du paysage de l’expression génique dans les cellules du sarcome d’Ewing, contribuant à la croissance tumorale et à la progression de la maladie. À ce jour, la dérégulation de l’expression des gènes a été exclusivement étudiée au niveau quantitatif, avec des centaines d’ARNm, l’intermédiaire clé dans le processus d’expression des gènes étant régulé à la hausse ou à la baisse par EWS-FLI1, entraînant une production anormale des protéines correspondantes et fonctions cellulaires dérégulées. Dans le cadre d’une étude menée en collaboration avec l’Institut Curie à Paris, le Laboratoire d’expression des gènes et des cancers (GIGA-MBD) a jeté un nouveau regard sur la façon dont EWSFLI1 pourrait modifier le paysage de l’expression génétique dans les cellules de sarcomes d’Ewing. Les chercheurs ont émis l’hypothèse que EWS-FLI1 pourrait aussi perturber les programmes d’expression génique au niveau qualitatif, en affectant l’épissage de l’ARNm. L’épissage de l’ARNm est une étape fondamentale de l’expression génétique qui permet aux cellules d’exprimer plusieurs variants (appelées isoformes) de protéines, à partir d’un seul gène. Dans leur étude, les équipes françaises et belges ont montré qu’au-delà de son rôle dans la transcription, EWS-FLI1 a un rôle direct dans l’épissage alternatif des pré-ARNm. Via sa fonction d’épissage, EWS-FLI1 impose l’expression d’isoformes protéiques spécifiques par les cellules de sarcome d’Ewing, ce qui affecte leurs propriétés d’adhésion et de migration, deux facteurs clés dans la progression tumorale et les métastases. Cette étude permet non seulement de mieux comprendre les fonctions pathologiques de EWS-FLI1, mais aussi de suggérer de nouvelles pistes thérapeutiques pour le sarcome d’Ewing. Cibler spécifiquement cette nouvelle fonction de EWS-FLI1 dans l’épissage permet d’espérer pour l’avenir, des traitements plus efficaces et personnalisés pour les jeunes patients atteints de sarcome d’Ewing.
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