Aperçu moléculaire du détournement de la réparation de l'ADN de l'hôte par HPV
Une recherche « multi-approches » menée par les chercheurs du Laboratoire de Pathologie Expérimentale (GIGA-Cancer, ULiège) et leurs partenaires (locaux, nationaux et internationaux) met en évidence que l’expression des oncoprotéines virales E6 et E7 participe activement à la radiosensibilité des cancers HPV-positifs. En interagissant avec de nombreuses protéines impliquées dans les mécanismes de réparation de l’ADN et en redirigeant ces dernières vers les centres réplicatifs viraux, les oncoprotéines virales favorisent l’absence de réparation d’altérations génétiques au sein du génome de l’hôte (induisant in fine la cancérisation). Ce phénomène peut être vu comme le tendon d’Achille des cancers viro-induits et explique leur forte sensibilité à la radiothérapie. Cette étude est publiée dans la revue scientifique Theranostics.
Les cancers HPV-positifs sont traditionnellement associés à un bon pronostic attribuable à leur forte radiosensibilité. Deux paramètres principaux sont couramment proposés pour expliquer la sensibilité accrue à la radiothérapie des lésions HPV-induites: l'absence de mutation du gène TP53 et la densité élevée de cellules immunitaires détectées dans le microenvironnement tumoral. Encore souvent ignoré par les cliniciens et les chercheurs, le but premier du virus est de réaliser son cycle de vie (et non de favoriser la cancérisation de son hôte). Pour ce faire, HPV doit détourner les cascades de signalisation de sa cellules hôte pour permettre une réplication fidèle de son génome et sa réparation efficace en cas d'erreur(s). Les protéines interagissant avec les oncoprotéines virales E6/E7 et impliquées dans ce processus restaient largement méconnues.
Cette étude menée par Michael Herfs (Chercheur Qualifié FNRS) et son équipe [plus particulièrement Diane Bruyère (doctorante FRIA et ensuite chercheuse post-doctorante)] a tout d’abord montré que la seule expression d'une oncoprotéine virale d’HPV16 était capable d'augmenter significativement la radiosensibilité cellulaire. Les interactions directes entre les oncoprotéines virales et 19 protéines clés (ALKBH2, CHEK2, CLK2, CLK2/3, DNA2, DUT, ENDOV, ERCC3, MNAT1, PARP3, PER1, PMS1, PNKP, POLDIP2, RBBP8, RMI1, RPA1, UVSSA et XRCC6) impliquées dans les mécanismes de réparation de l'ADN ont ensuite été mises en évidence. Non dégradées suite à leur interaction avec E6 et/ou E7, ces protéines sont moins liées à l'ADN de l'hôte et colocalisent avec les foyers de réplication virale, démontrant clairement leur implication cruciale dans le cycle de vie du virus. L'impact global de ce phénomène sur l'intégrité du génome de l'hôte a également été précisément caractérisé. Enfin, un effet positif d'HPV sur la sensibilité cellulaire aux inhibiteurs de la réparation de l'ADN (ex: inhibiteurs de PARP1/2) a été observé, ouvrant la porte à une potentielle utilisation de nouveaux médicaments anticancéreux (en combinaison avec la radiothérapie) dans le contexte des cancers HPV-positifs.
Référence
Human papillomavirus E6/E7 oncoproteins promote radiotherapy-mediated tumor suppression by globally hijacking host DNA damage repair.
Bruyere D, Roncarati P, Lebeau A, Lerho T, Poulain F, Hendrick E, Pilard C, Reynders C, Ancion M, Luyckx M, Renard M, Jacob Y, Twizere JC, Peiffer R, Peulen O, Delvenne P, Hubert P, McBride A, Gillet N, Masson M, Herfs M.
Theranostics 2023; 13(3):1130-1149. doi:10.7150/thno.78091.
