PUBLICATION DANS J EXP CLIN CANCER RES

Nouvelle connexion entre le métabolisme énergétique des tumeurs et leur régulation épigénétique



L’équipe du Dr. Akeila Bellahcène, Directrice de Recherches du FNRS, au Laboratoire de Recherche sur les Métastases (GIGA-Cancer) a établi une nouvelle connexion entre le métabolisme énergétique des tumeurs et la régulation épigénétique de celles-ci. Cette nouvelle étude menée en collaboration avec le Prof. François Fuks (ULB), permet de révéler un lien insoupçonné entre le méthylglyoxal, un sous-produit très réactif de la glycolyse, et l’expression des principales enzymes qui catalysent la méthylation de l’ADN : les ADN méthyltransférases. Ces travaux, publiés dans Journal of Experimental Clinical Cancer Research, révèlent que les cellules cancéreuses mammaires, sous stress du méthylglyoxal, voient la méthylation au niveau de leur génome significativement augmentée, favorisant de ce fait l’extinction de nombreux gènes suppresseurs de tumeurs. Cette étude originale souligne l'importance du méthylglyoxal d’une part en tant qu'oncométabolite présent en aval de l’effet Warburg et d’autre part, en tant que nouveau régulateur épigénétique et propose les piégeurs du méthylglyoxal pour contrer la perte de l'expression des gènes suppresseurs de tumeurs généralement associée à l’initiation et à la progression du cancer du sein triple négatif.

La glycolyse aérobie, également connue sous le nom d'effet Warburg, est positivement régulée dans une variété de tumeurs solides, y compris le cancer du sein. Dans les tumeurs glycolytiques, l’accumulation de méthylglyoxal est capable d’induire la glycation des protéines et des acides nucléiques avec des répercussions sur leurs fonctions au sein de la cellule. L’équipe du Dr. Bellahcène a précédemment démontré que le stress glyquant augmente le potentiel métastatique des cellules du cancer du sein triple négatif. Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé une stratégie consistant en la déplétion stable de la glyoxalase 1, l’enzyme qui détoxifie le méthylglyoxal, pour induire un stress glyquant dans des cellules de cancer du sein triple négatif. En utilisant l'analyse de la méthylation de l'ADN à l'échelle du génome, ils ont constaté que cette condition a entraîné une hyperméthylation de l'ADN dans ces cellules. De manière consistante, ce modèle de stress du méthylglyoxal a permis de mettre en évidence une expression élevée de la méthyltransférase DNMT3B associée notamment à une perte d’expression de gènes suppresseurs de tumeurs liés aux métastases qui a été validée à travers une analyse intégrée des données du méthylome et du transcriptome. Fait intéressant, les piégeurs du méthylglyoxal (la carnosine et l’aminoguanidine) se sont révélés aussi puissants que les agents classiques de déméthylation de l'ADN (5-AZA) pour induire la réexpression de tous les gènes suppresseurs de tumeurs analysés dans ce modèle.

Cette étude originale a donc permis de caractériser une signature épigénomique du méthylglyoxal qui stratifie efficacement les tumeurs de cancer du sein triple négatif de mauvais pronostic et permet donc d’identifier un sous-groupe de patientes à même de répondre favorablement aux agents neutralisants du méthylglyoxal. D’autres études pré-cliniques sont attendues afin de valider l’intérêt potentiel de telles substances pour le traitement du cancer du sein triple négatif.

Enfin, le méthylglyoxal et ses produits de glycation avancée ont été associés à d’autres pathologies que le cancer, telles que le diabète et les troubles neurodégénératifs de type Parkinson et Alzheimer. Cette découverte ouvre donc la voie à de nouveaux traitements potentiels pour ces maladies dites de civilisation.

 

Cette étude a été rendue possible grâce au soutien du FNRS (FNRS PDR grant T.0188.18), du Télévie (grant 7.4541.17), de l’Université de Liège et de la Fondation Léon Fredericq.

Contact

Akeila Bellahcene

Référence

Methylglyoxal: a novel upstream regulator of DNA methylation.

Dube G, Tiamiou A, Bizet M, Boumahd Y, Gasmi I, Crake R, Bellier J, Nokin MJ, Calonne E, Deplus R, Wissocq T, Peulen O, Castronovo V, Fuks F, Bellahcène A.

J Exp Clin Cancer Res. 2023 Mar 31;42(1):78.

doi: 10.1186/s13046-023-02637-w. PMID: 36998085

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