Les ARN de transfert au cœur de la résistance thérapeutique
Une équipe de recherche internationale dirigée par des scientifiques du GIGA Institute de l'Université de Liège fait la découverte d'une nouvelle cible thérapeutique intéressante pour le traitement des mélanomes résistants aux thérapies ciblées. L'inhibition de l'enzyme VARS pourrait prévenir cette résistance thérapeutique en resensibilisant les tumeurs résistantes à ces thérapies ciblées.
L
e mélanome est l’une des formes les plus graves et les plus agressives du cancer de la peau. Lorsqu’il est diagnostiqué de façon précoce, le mélanome est retiré par exérèse chirurgicale. Cependant après apparition de métastases (des tumeurs formées à partir de cellules cancéreuses), le mélanome devient difficilement traitable, ce qui limite les chances de guérisons des patients. Chaque année en Belgique, environ 3 000 personnes sont diagnostiquées avec un mélanome. Les médecins ont recours aux thérapies ciblées* afin de traiter les patients atteints de mélanome cutané présentant une mutation au niveau du gène BRAF - le gène responsable de la production de B-Raf, la protéine qui favorise la survenue de cancer. "Cette mutation est retrouvée chez plus de 50% des patients, explique Pierre Close, Maître de recherches FNRS et Investigateur WEL Research Institute à l'ULiège. Alors que les thérapies ciblées permettent de diminuer très efficacement les tumeurs, la quasi-totalité des patients qui y aura recours développera une résistance acquise ou secondaire à ces thérapies, ce qui limite la réponse thérapeutique à long-terme." Il est donc crucial de comprendre les mécanismes impliqués dans la résistance aux thérapies ciblées afin de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les patients atteints de mélanome.
ARNt et VARS
L'équipe du Laboratoire de Signalisation du cancer (GIGA Institute) de l'ULiège dirigée par Pierre Close, vient de faire une découverte très intéressante dans ce domaine. "Grâce à l'analyse des données récoltées nous pu constater que l’adaptation des cellules de mélanome à la thérapie ciblée était associée à une reprogrammation de la synthèse des protéines, explique Najla El Hachem, chercheuse à la Fondation contre le cancer au sein du laboratoire de signalisation du cancer. "Nous avons combiné de nombreuses approches de séquençage des protéines et des ARNs et avons découvert que les cellules résistantes aux thérapies développaient une dépendance à certains acteurs essentiels de la synthèse protéique, régulant les ARN de transfert (ARNt)." Parmi ces acteurs l’enzyme nommée VARS (Valyl tRNA synthetase), qui régule l’aminoacylation - le processus par lequel un acide aminé s'attache à l'ARNt - des ARN de transfert et promeut la résistance des cellules de mélanomes. L’inhibition génétique de VARS prévient dès lors la résistance thérapeutique et resensibilise les tumeurs résistantes aux thérapies ciblées.
Un nouvel espoir pour les patients
Les résultats prometteurs de cette recherche ouvrent la voie à de nouvelles combinaisons de traitements pour les mélanomes malins. "Cette découverte montre que la régulation des ARN de transfert joue un rôle important dans la résistance thérapeutique, se réjouit Pierre Close. De plus, l'inhibition de VARS pourrait renforcer l'efficacité des thérapies ciblées et limiter l’apparition de résistance au traitement." Des résultats qui pourraient être à l’origine de la mise en place de nouvelles stratégies thérapeutiques et qui offrent une nouvelle lueur d'espoir pour les patients atteints de mélanomes résistants. Les chercheurs vont poursuivre leurs travaux afin de transformer cette découverte en une option thérapeutique concrète et efficace.
* Les thérapies ciblées sont de nouvelles formes de traitement des cancers qui exploitent les différences biologiques qui existent entre les cellules cancéreuses et les cellules saines de l'organisme.
Référence scientifique
Najla El-Hachem, Marine Leclercq, Miguel Susaeta Ruiz, Raphael Vanleyssem, Kateryna Shostak, Pierre-René Körner, Coralie Capron, Lorena Martin-Morales, Patrick Roncarati, Arnaud Lavergne, Arnaud Blomme, Silvia Turchetto, Eric Goffin, Palaniraja Thandapani, Ivan Tarassov, Laurent Nguyen, Bernard Pirotte, Alain Chariot, Jean-Christophe Marine, Michael Herfs, Francesca Rapino, Reuven Agami & Pierre Close, Valine aminoacyl-tRNA synthetase promotes therapy resistance in melanoma, Nature Cell Biology. https://doi.org/10.1038/s41556-024-01439-2
