Ciblage des vulnérabilités séquentielles dans les cancers du poumon BRAF muté résistants aux traitements
Une étude «multi-approches» menée par des chercheurs du Laboratoire de Biologie des Tumeurs et du Développement (GIGA Institute, ULiège), en collaboration avec leurs partenaires locaux et internationaux, met en évidence des nouvelles vulnérabilités thérapeutiques dans l'adénocarcinome pulmonaire BRAF muté tolérant et résistant à la thérapie ciblée. Cette découverte ouvre la voie à une meilleure prise en charge des patients et permet d’envisager/tester de nouvelles options de traitement pour ce cancer très agressif.
Dans l'adénocarcinome pulmonaire, les mutations du gène BRAF sont retrouvées dans environ 5% des cas, avec une répartition équilibrée des mutations dites V600E et non-V600E. Cependant, seuls les patients porteurs de la mutation V600E sont traités par thérapies ciblées. Le traitement standard comprend une double inhibition des kinases BRAF et MEK, en utilisant généralement une combinaison de dabrafenib et de trametinib. Cette approche a montré une amélioration des taux de réponse et une prolongation de la survie sans progression par rapport aux monothérapies. Malheureusement, comme pour la plupart des thérapies ciblées bloquant une protéine oncogénique, la réponse clinique est presque toujours temporaire avec une progression/résistance inévitable de la tumeur au cours du temps.
De nos jours, l'acquisition de résistance aux thérapies ciblées est l'un des plus grands défis de la médecine de précision en oncologie, avec des conséquences immédiates pour le traitement des patients. Les cellules cancéreuses tolérantes à la thérapie ciblée sont considérées comme le réservoir à partir duquel émergent ensuite les cellules génétiquement résistantes. En utilisant un criblage CRISPR à l'échelle du génome entier, cette étude a caractérisé les vulnérabilités de modèles cellulaires persistants et résistants. La combinaison de dabrafenib et de trametinib amplifie le stress oxydatif et induit simultanément des réponses antioxydantes dans les cellules. «Cependant, les spécificités des dommages oxydatifs, la sélection des systèmes de détoxification et les vulnérabilités thérapeutiques qui en résultent varient en fonction du stade de la maladie», explique Marie-Julie Nokin. En effet, les cellules persistantes présentent une peroxydation des lipides et sont vulnérables à l'induction de la ferroptose. Au contraire, dans les cellules résistantes, la réactivation de la voie de signalisation MAPK augmentent les mécanismes de défense contre la ferroptose. Et dans ce cas, à l'instar de résultats obtenus dans les mélanomes, les inhibiteurs des histone désacétylases réduisent la viabilité des cellules résistantes. Cette avancée scientifique ouvre donc la voie à de nouveaux traitements potentiels pour lutter contre la rechute de la maladie en clinique.
Cette étude, menée par Marie-Julie Nokin (Première assistante, ULiège), a été initiée dans le laboratoire du Dr David Santamaria à l'Université de Bordeaux (France). Les travaux ont été partiellement financés par le FNRS-Télévie et la Fondation Léon Fredericq. Ils ont bénéficié du soutien des plateformes technologiques de GIGA, en particulier les plateformes d’imagerie/cytométrie en flux et des vecteurs viraux. Cette recherche collaborative a également impliqué de nombreux chercheurs de l'ULiège et des collaborateurs internationaux.
