Une nouvelle recherche montre que les inducteurs de ferroptose peuvent inverser la résistance du cancer du sein métastatique hormonodépendant
Une étude menée par des chercheurs de l'équipe du Dr Nor Eddine Sounni, Cancer Metabolism and Tumor Microenvironment Group à l’Institut GIGA et à l’ICAB-CHU de Liège, a mis en évidence une stratégie potentielle pour surmonter la résistance dans le sous-type le plus fréquent de cancer du sein métastatique. Cette étude, publiée dans Cancer Communications, identifie la ferroptose, une nouvelle forme de mort cellulaire programmée dépendant du fer et de l'accumulation de peroxydes lipidiques, comme une voie thérapeutique prometteuse pour traiter les cellules cancéreuses devenues résistantes aux thérapies standards.
Le cancer du sein métastatique hormonodépendant (HR+ HER2-) répond souvent initialement à la combinaison d'un inhibiteur des kinases dépendantes des cyclines 4/6 (CDK4/6i), tels que le palbociclib, et d'une hormonothérapie (HT). Cependant, la majorité des patientes développent finalement une résistance à ce traitement. Comprendre les mécanismes derrière cette résistance a été un défi majeur dans la recherche en oncologie.
Dans cette étude, l'équipe de recherche a investigué les mécanismes de résistance du cancer du sein HR+ HER2- en exposant des cellules cancéreuses au palbociclib et au fulvestrant sur une période de deux ans. Leurs résultats ont révélé que les cellules résistantes présentaient un stress oxydatif accru et une absorption lipidique augmentée. Des protéines clés responsables du transport des lipides, telles que FABP6, FABP7 et CD36, étaient surexprimées dans ces cellules résistantes. De plus, les chercheurs ont identifié une augmentation de l'expression de GPX4, une enzyme critique qui protège les cellules de la ferroptose, une forme de mort cellulaire déclenchée par la peroxydation des lipides.
"Nous avons découvert que les cellules résistantes à l’hormonothérapie combinée au palbociclib deviennent plus vulnérables aux inducteurs de ferroptose", a déclaré le Dr Nor Eddine Sounni, PhD, auteur senior de l'étude. "Cela suggère que cibler la ferroptose pourrait être une approche intéressante pour surmonter la résistance et améliorer les résultats pour les patientes atteintes de cancer du sein métastatique HR+ HER2-."
Des investigations supplémentaires ont montré que les cellules cancéreuses résistantes à palbociclib-HT étaient plus sensibles aux inducteurs de ferroptose, tels que RSL3 et Eprenetapopt. "L'inhibition pharmacologique de GPX4, ou l'épuisement du glutathion (GSH) à l'aide d'eprenetapopt (APR246), un composé cliniquement sûr, dans des xénogreffes et des xénogreffes dérivées de patients, s'est avéré induire efficacement la mort cellulaire dans ces cellules cancéreuses résistantes", a ajouté le premier auteur de l'étude, le Dr Charles Pottier, MD, PhD et chercheur clinicien à l'ICAB-CHU de Liège
"Ces résultats apportent des preuves solides que les inducteurs de ferroptose, lorsqu'ils sont utilisés en combinaison avec les thérapies standards, pourraient représenter une nouvelle stratégie de traitement pour les patients dont les cancers sont devenus résistants au palbociclib et à l'hormonothérapie", a ajouté le Pr. Guy Jerusalem, MD, PhD, co-auteur de l'étude et chef du service d'Oncologie Médicale au CHU de Liège.
Cette avancée ouvre de nouvelles perspectives pour la médecine de précision dans le traitement du cancer du sein HR+ HER2-. Les prochaines étapes impliquent l’optimisation de la combinaison de l’inducteur de ferroptose avec CDK4/6i et HT avant d’initier potentiellement un essai clinique pour évaluer l'efficacité des inducteurs de ferroptose dans le dépassement de la résistance aux thérapies chez les patientes.
L'équipe de recherche collabore actuellement avec l’institut Curie et des discussions sont en cours avec l’Institut Gustave Roussy à Paris pour explorer les applications cliniques et affiner davantage cette approche thérapeutique potentielle.
Référence
Cancer Commun (Lond). 2025 Jan 13. doi: 10.1002/cac2.12646. Online ahead of print.
