Une nouvelle fonction de l’oncogène EWSR1::FLI1 dans le sarcome d’Ewing
Le sarcome d'Ewing est un cancer pédiatrique rare et particulièrement agressif qui prend naissance dans les os et les tissus mous. Depuis plus de 30 ans, les chercheurs savent qu'il est déclenché par une protéine de fusion atypique, EWSR1::FLI1, qui a été étudiée presque exclusivement pour son rôle de facteur de transcription "rebelle", capable d'activer des programmes génétiques qui favorisent la croissance tumorale.
Mais une équipe conduite par Bartimée Galvan dans le laboratoire du Pr Franck Dequiedt (Laboratory of Gene Expression & Cancer - GIGA Molecular & Computational Biology) vient de montrer que cette vision était incomplète. Dans une étude publiée dans Nature Communications, ils révèlent que cette protéine agit bien au-delà du contrôle de l’ADN : elle s’attaque aussi directement aux messages génétiques (ARNm) produits par la cellule. En perturbant leur stabilité, elle modifie en profondeur le fonctionnement des cellules cancéreuses.
Le mécanisme est ingénieux : EWSR1::FLI1 détourne deux acteurs clés du destin des ARNm. D’une part, elle recrute le complexe CCR4-NOT, qui amorce leur destruction. D’autre part, elle pervertit la protéine HuR, habituellement chargée de protéger les ARNm, pour l’utiliser à l’inverse comme agent de dégradation. Résultat : les messages qui entravent la survie et la prolifération tumorale sont sélectivement détruits, renforçant l’agressivité du cancer.
C’est la première fois qu’un facteur de transcription oncogénique est montré comme capable de contrôler directement la dégradation des ARNm. Cette découverte change la compréhension du rôle de EWSR1 ::FLI1 et ouvre de nouvelles pistes thérapeutiques : les chercheurs ont observé que les cellules du sarcome d’Ewing deviennent particulièrement vulnérables lorsque la proteine HuR est inhibée.
En montrant que EWSR1::FLI1 contrôle à la fois l’expression et la stabilité des gènes, cette recherche met en lumière une nouvelle faiblesse exploitable non seulement dans le sarcome d’Ewing, mais aussi dans d’autres cancers liés à des fusions génétiques similaires.
Référence
Galvan B, Ongena L, Bruyr J, Fettweis G, Lucarelli E, Lavergne A, Mariavelle E, O'Grady TM, Hassoun ZEO, Claes M, Dubois L, Lee KAW, Kruys V, Gueydan C, Durand J, Hervouet E, Geyer FH, Banito A, Imle R, Mao L, Jayavelu AK, Grünewald TGP, Cidre-Aranaz F, Twizere JC, Dequiedt F.
Nat Commun. 2025 Jul 16;16(1):6537. doi: 10.1038/s41467-025-61725-x.
