Transformer la machinerie du cancer en moteur de l’immunité

Des chercheurs de l’Université de Liège, en collaboration avec des équipes internationales, ont découvert une nouvelle manière de stimuler le système immunitaire contre les cellules cancéreuses: en perturbant subtilement la façon dont les tumeurs fabriquent leurs protéines.

Cette étude, publiée dans Nature Communications, révèle que les cellules cancéreuses dépendent d’un système de production protéique extrêmement précis pour pour échapper aux défenses immunitaires. Lorsque ce système est perturbé, les tumeurs peuvent soudainement déclencher une réponse immunitaire et devenir vulnérables à l’immunité de l’organisme.

Quand le contrôle de qualité des protéines protège la tumeur

Toutes les cellules produisent en permanence des protéines à partir d’instructions génétiques. Pour garantir la précision de ce processus, elles utilisent des molécules appelées ARN de transfert (tRNA), qui assurent la fabrication correcte des protéines. Les cellules cancéreuses exploitent ce système pour maintenir leur stabilité et éviter de déclencher une réponse immunitaire.

L’équipe de recherche a découvert qu’une modification spécifique des tRNA, contrôlée par une enzyme appelée KEOPS, joue un rôle clé dans la capacité des tumeurs de mélanome à échapper au système immunitaire. Lorsque cette modification est perturbée, les cellules cancéreuses produisent des protéines mal conformées qui s’accumulent à l’intérieur de la cellule.

« En perturbant ce mécanisme de contrôle, nous contraignons la tumeur à révéler ce qu’elle cherche d’ordinaire à cacher », explique Pierre Close, directeur du laboratoire de signalisation des cancers. « Cette accumulation de protéines défectueuses agit comme un signal d’alerte : elle déclenche une réponse immunitaire semblable à celle mobilisée lors d’infections virales. C’est une manière entièrement nouvelle d’activer l’immunité antitumorale. »

Ce signal active un capteur immunitaire inné, habituellement associé aux infections virales, ce qui entraîne le recrutement et l’activation de lymphocytes T capables d’infiltrer et d’éliminer la tumeur.

Dans des modèles précliniques, l’inhibition de cette voie a permis de transformer des tumeurs « froides », habituellement peu sensibles à l’attaque immunitaire, en tumeurs « chaudes », infiltrées par les cellules immunitaires et présentant une forte réduction de croissance.

Une nouvelle stratégie pour rendre les tumeurs résistantes traitables

Les immunothérapies ont profondément transformé le traitement du cancer, mais de nombreuses tumeurs restent résistantes car elles échappent à la reconnaissance immunitaire. Cette étude propose une approche fondamentalement nouvelle : non pas stimuler directement les cellules immunitaires, mais  rendre les cellules tumorales elles-mêmes plus sensibles aux réponses immunitaires en modifiant leur production protéique.

« Notre travail montre que la stabilité de la production protéique peut devenir un véritable talon d’Achille des tumeurs » souligne Cléa Dziagwa, doctorante Télévie et première auteure de la publication. « Comprendre comment les tRNAs influencent l’évasion immunitaire ouvre la possibilité d’intervenir là où les immunothérapies classiques échouent. »

En reliant biologie de l’ARN, contrôle de qualité des protéines et immunité antitumorale, ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques. Le ciblage des modifications des tRNA pourrait constituer une stratégie pour renforcer les immunothérapies existantes ou traiter des cancers actuellement réfractaires.

De la découverte fondamentale à l’ambition translationnelle

Ces travaux ont été réalisés à l’institut GIGA de l’Université de Liège, en collaboration avec des partenaires internationaux au Royaume-Uni et en Allemagne, avec le soutien du FNRS et de WELRI. Ils illustrent le dynamisme de la recherche belge en biologie de l’ARN et en immunologie du cancer.

Pour les cliniciens-chercheurs impliqués dans le projet, ces résultats nourrissent également une ambition translationnelle : transformer les découvertes fondamentales sur l’ARN et la synthèse protéique en nouvelles stratégies thérapeutiques pour des cancers difficiles à traiter. En comprenant comment les tumeurs contrôlent leur machinerie interne pour échapper à l’immunité, les chercheurs espèrent concevoir des interventions capables de réactiver la réponse immunitaire et d’améliorer la prise en charge des patients.

Au-delà de ses implications thérapeutiques, cette étude rappelle une idée essentielle : rendre le cancer vulnérable ne consiste pas toujours à l’attaquer directement, mais parfois à le révéler au système immunitaire.

Référence

Disruption of tRNA threonylation triggers RIG-I mediated anti-tumour immune response.

Contact

Pr. Pierre CLOSE

Research Director FNRS

Advanced WELRI/WELBIO Investigator

Sources de financement

• Fondation Belge contre le cancer
• F.R.S.-FNRS
• Télévie
• WELRI-Welbio
• Fondation Leon Fredericq