Stard7, un acteur clé et ambigu du cancer du côlon
L’équipe d’Alain Chariot, au sein du Laboratoire de Chimie Médicale du GIGA, vient de publier dans EMBO Molecular Medicine une étude qui met en lumière le rôle inattendu de la protéine Stard7 dans le développement des cancers intestinaux. Longtemps considérée comme un simple transporteur lipidique, Stard7 apparaît aujourd’hui comme un acteur clé du métabolisme mitochondrial et de l’initiation tumorale dans l’intestin.
Ce cancer du côlon est le 3ème cancer le plus fréquent et la 2ème cause de mortalité des cancers. Il est donc important de pouvoir générer des modèles expérimentaux qui imitent fidèlement la pathologie humaine.
Pour comprendre la fonction de la protéine Stard7, les chercheurs ont développé plusieurs modèles murins dans lesquels le gène correspondant est spécifiquement inactivé dans les cellules épithéliales intestinales. Cette perte de fonction perturbe profondément le métabolisme cellulaire : diminution de l’activité du complexe I mitochondrial, production accrue de stress oxydatif, reprogrammation lipidique et activation d’une signature mTORC1/ATF4 stimulant, in fine, la biosynthèse de la sérine. Autant de dérégulations associées à la croissance tumorale.
L’étude révèle toutefois une observation majeure : les effets de Stard7 sur la formation des tumeurs dépendent du contexte génétique. Dans un modèle de cancer induit par inflammation (AOM/DSS), l’absence de Stard7 réduit la formation de tumeurs. À l’inverse, dans un contexte où la voie Wnt est constitutivement activée, comme c’est le cas dans la plupart des cancers du côlon humains, la perte de Stard7 accélère l’apparition de tumeurs.
Les chercheurs ont ainsi créé un nouveau modèle murin, les souris Apc+/Min/Stard7ΔIEC, qui développent de nombreuses tumeurs dans le côlon distal, une localisation fidèle à la pathologie humaine. Ce modèle présente également une signature du microbiote identique à celle observée chez les patients atteints de cancer colorectal. Il constitue donc un outil particulièrement pertinent pour étudier les liens entre microbiote, métabolisme mitochondrial et cancer du côlon.
« Nos résultats montrent que Stard7 peut agir comme gène suppresseur de tumeur ou, au contraire, comme facteur oncogénique selon le contexte mutationnel. Cette dualité souligne l’importance de comprendre précisément le contexte génétique des tumeurs intestinales avant d’envisager toute approche thérapeutique », explique Alain Chariot, responsable de l’étude et investigateur WELRI.
Ces travaux ouvrent la voie à de nouvelles stratégies pour modéliser, comprendre et potentiellement cibler les cancers colorectaux, en particulier ceux dépendants de la voie Wnt et influencés par le microbiote intestinal.
Référence
Kateryna Shostak, Yu Chen, Chloé Maurizy, Gilles Rademaker, Xinyi Xu, Arnaud Blomme, Pierre Close, Olivier Renson, Matthias Van Hul, Patrice D Cani, Sebastian Klein, Alexandra Florin, Reinhard Büttner, Didier Cataldo, Philippe Delvenne, Ivan Nemazanyy, Caroline Wathieu, Alexandre Hego, Sandra Ormenese, Olivier Peulen, Marc Thiry, Roopesh Krishnankutty, Jair Marques Jr, Alex von Kriegsheim & Alain Chariot
EMBO Molecular Medicine, March 30th
