Maladies inflammatoires de l’intestin : la génétique au service de nouveaux traitements
Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), comme la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, touchent plusieurs millions de personnes dans le monde. Si les études génétiques ont déjà permis d’identifier de nombreux facteurs de risque associés à ces pathologies, comprendre précisément comment ces variations génétiques contribuent à la maladie reste un défi majeur. Une équipe menée par des chercheurs et chercheuses de l’ULiège vient de franchir une étape importante en établissant un lien fonctionnel entre de nombreux variants génétiques de risque et les gènes qu’ils influencent dans les cellules immunitaires et intestinales. Ces travaux sont publiés dans Nature Communications.
Relier les variants génétiques aux mécanismes de la maladie
Les grandes études de génétique ont identifié des centaines de régions du génome associées aux MICI. Toutefois, la plupart de des variants impliqués se situent en dehors des gènes eux-mêmes, rendant difficile l’identification des mécanismes biologiques concernés.
Pour répondre à cette question, les chercheurs ont combiné des analyses génétiques et transcriptomiques réalisées dans plus de 60 types cellulaires différents, issus du sang et de l’intestin. Cette approche a permis d’identifier des cis-eQTLs, c’est-à-dire des variants génétiques capables de modifier l’expression de gènes situés à proximité. L’étude a ainsi mis en évidence des correspondances pour 140 loci de risque des MICI, fournissant une cartographie beaucoup plus précise des mécanismes moléculaires impliqués dans la maladie.
« Notre objectif était de dépasser la simple association génétique pour comprendre quels gènes sont réellement affectés par les variants de risque et dans quels types cellulaires ces effets se manifestent », explique Hélène Pérée, première autrice et postdoctorante à l’unité de Génomique Animale du GIGA Institute.
L’importance d’étudier à la fois le sang et l’intestin
L’une des originalités du travail réside dans l’intégration de données provenant à la fois du sang et du tissu intestinal, l’organe directement touché par la maladie. Les chercheurs ont observé que si certains effets génétiques étaient partagés entre différents tissus, la majorité apparaissaient spécifiquement dans certains types cellulaires.
Ces résultats montrent que les mécanismes biologiques à l’origine des MICI sont fortement dépendants du contexte cellulaire et soulignent l’importance d’étudier les cellules directement impliquées dans l’inflammation intestinale.
Une piste pour repositionner un médicament existant
Au-delà de l’identification de mécanismes génétiques, l’étude a également cherché à traduire ces découvertes en opportunités thérapeutiques. En croisant les résultats obtenus avec des bases de données pharmacologiques, les chercheurs ont identifié l’entrectinib comme candidat potentiel au repositionnement thérapeutique dans les MICI. Ce médicament est déjà approuvé et utilisé dans d’autres indications, ce qui devrait accélérer l’évaluation de son intérêt dans les maladies inflammatoires intestinales.
« L’identification de cibles thérapeutiques à partir de données génétiques constitue aujourd’hui une approche particulièrement puissante. Elle permet de relier directement les découvertes fondamentales aux perspectives cliniques », souligne Souad Rahmouni, dernière autrice de l’étude.
De la génétique à la médecine de précision
Ces travaux illustrent le potentiel des approches intégratives développées au GIGA pour mieux comprendre les maladies complexes. En combinant génétique, transcriptomique à l’échelle de cellules individuelles, l’équipe apporte un nouvel éclairage sur les mécanismes biologiques qui sous-tendent les MICI et fournit des ressources précieuses pour identifier de futures cibles thérapeutiques.
La publication confirme également l’importance croissante des approches de médecine de précision, capables d’identifier les gènes, les cellules et les voies biologiques les plus directement impliqués dans la maladie, avec l’objectif ultime de développer des traitements plus ciblés et plus efficaces pour les patients.
Un outil ouvert à la communauté scientifique
Afin de permettre à l'ensemble de la communauté scientifique d'explorer ces résultats, l'équipe a développé le site CEDAR2, une plateforme en ligne permettant de consulter l'activité de ces associations génétiques à travers le génome et les différents types cellulaires, ainsi que leur lien avec les régions de risque des MICI.
Cette étude apporte ainsi une ressource utile pour comprendre comment des variations génétiques héritées influencent, de manière spécifique aux tissus et aux types cellulaires, le risque de développer une maladie inflammatoire chronique de l'intestin - et pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.
Référence
Pérée H. et al.
Cell-type specific analyses in blood and gut identify cis-eQTL matching 140 IBD risk loci and entrectinib as repurposing candidate.
Nature Communications (2026).
Contacts
Michel Georges, Professeur Emérite, ULiege et Investigateur WELRI
Souad Rahmouni, Maître de Recherche FNRS, ULiege
