Cancer du sein triple négatif : le méthylglyoxal au cœur de l’échappement immunitaire
Le métabolisme des cellules cancéreuses pourrait jouer un rôle clé dans leur capacité à échapper au système immunitaire. Dans une étude publiée dans le Journal for ImmunoTherapy of Cancer, des chercheurs du GIGA montrent qu’un sous-produit du métabolisme tumoral, le méthylglyoxal, contribue à créer un environnement favorable à la progression du cancer du sein triple négatif et à la résistance à l’immunothérapie.
Menés par la doctorante Victoria Mohring, avec le soutien du Télévie-FNRS, sous la direction du Professeur Akeila Bellahcène, Directrice de Recherches du FNRS, les travaux ont été réalisés au sein du Laboratoire de Recherche sur les Métastases du GIGA, en collaboration avec plusieurs équipes de l’Université de Liège, de l’Université libre de Bruxelles (ULB) et du Luxembourg Institute of Health (LIH).
Quand le métabolisme favorise la progression du cancer
Pour se développer rapidement, les cellules cancéreuses modifient leur métabolisme et consomment de grandes quantités de glucose. Cette activité génère notamment du méthylglyoxal (MG), une molécule très réactive déjà identifiée comme un acteur de la progression tumorale et de la dissémination métastatique dans le cancer du sein triple négatif.
Les travaux précédents de l’équipe avaient montré qu’un déséquilibre entre la production de méthylglyoxal et sa détoxification par le système glyoxalase, appelé « stress du méthylglyoxal », favorisait la formation de métastases. Les chercheurs ont cette fois voulu comprendre comment ce phénomène influençait l’environnement immunitaire des tumeurs.
Un environnement immunitaire détourné au profit de la tumeur
Grâce à des modèles précliniques de cancer du sein et à l’analyse de données issues de patients, Victoria Mohring et ses collaborateurs ont mis en évidence un lien étroit entre le stress du méthylglyoxal et l’accumulation de cellules myéloïdes suppressives granulocytaires (g-MDSC). Ces cellules du système immunitaire sont connues pour freiner les réponses antitumorales et favoriser l’échappement des tumeurs au contrôle immunitaire.
Les résultats suggèrent que le stress du méthylglyoxal stimule l’expansion de ces cellules immunosuppressives, notamment via l’activation de voies inflammatoires spécifiques et l’augmentation de facteurs favorisant leur recrutement. Dans les données de patients atteints de cancer du sein triple négatif, une signature génique associée au stress du méthylglyoxal est également corrélée à des marqueurs d’infiltration par les g-MDSC.
Un indicateur potentiel de la réponse à l’immunothérapie
Les chercheurs ont également observé que cette signature moléculaire permettait de distinguer des patients atteints de mélanome répondant ou non à une immunothérapie ciblant PD-1. Cette observation suggère que le niveau de stress du méthylglyoxal pourrait être associé à l’efficacité de certains traitements d’immunothérapie.
Ces résultats renforcent l’idée que le métabolisme tumoral ne se limite pas à fournir de l’énergie aux cellules cancéreuses, mais qu’il participe activement au remodelage de leur environnement immunitaire.
Cibler le méthylglyoxal pour limiter les métastases
L’équipe a ensuite exploré une approche thérapeutique visant à neutraliser le méthylglyoxal grâce à la carnosine, une molécule capable de le piéger. Dans un modèle de cancer du sein triple négatif résistant à l’immunothérapie, cette stratégie, associée à un traitement anti-PD-1, a permis de réduire l’accumulation des g-MDSC ainsi que la charge métastatique pulmonaire.
« Ces résultats mettent en évidence un lien direct entre une vulnérabilité métabolique des cellules tumorales et leur capacité à remodeler leur environnement immunitaire », explique le Professeur Akeila Bellahcène. « Ils suggèrent également qu'un ciblage combiné du métabolisme tumoral et des mécanismes d’échappement immunitaire pourrait constituer une nouvelle stratégie pour lutter contre les cancers résistants à l’immunothérapie. »
Vers de nouvelles stratégies thérapeutiques
Au-delà du cancer du sein triple négatif, cette étude met en lumière le rôle encore largement sous-estimé du métabolisme tumoral dans la réponse aux traitements. Elle ouvre la voie au développement de nouvelles approches associant immunothérapie et ciblage métabolique afin de restaurer les défenses immunitaires contre les cellules cancéreuses et de limiter la formation de métastases.
Ces travaux offrent également de nouvelles perspectives pour identifier des biomarqueurs capables de prédire la réponse à l’immunothérapie et, à terme, de mieux personnaliser les traitements des patients.
Référence
Turning off methylglyoxal stress: an alternative approach to inhibit MDSC expansion and metastasis in triple-negative breast cancer.
Mohring V, Ancion M, Hubert P, Lardinois F, Bizet M, Stern D, Liegeois MA, Roncarati P, Agirman F, Maloujahmoum N, Bellier J, Wissocq T, Nokin MJ, Herfs M, Rademaker G, Peulen O, Janji B, Bellahcene A.
J Immunother Cancer. 2026 Aug 13;14(8):e014841. doi: 10.1136/jitc-2026-014841.
