La myoferline, une cible potentielle dans le traitement du cancer du pancréas
Le cancer du pancréas est l’une des formes les plus mortelles de cancer, dont l’incidence ne cesse d’augmenter. Passant habituellement inaperçu à un stade précoce, il est souvent diagnostiqué à un stade avancé. Ce diagnostic tardif contribue à l’un des plus faibles taux de survie, avec une médiane de survie de seulement 6 mois. Les options thérapeutiques restent très limitées et reposent encore souvent sur des chimiothérapies classiques difficilement tolérables et n’augmentant que modestement la survie. Malheureusement, les thérapies ciblées capables de diminuer les effets secondaires ont échoué dans cette maladie. Il est donc crucial de trouver de nouvelles stratégies et cibles thérapeutiques pour développer un traitement efficace.
Depuis 2011, le LRM travaille sur l’identification de biomarqueurs impliqués dans différents cancers. C’est ainsi que la myoferline a été détectée comme surexprimée chez les patients atteints d’un cancer du pancréas. Cette protéine est impliquée dans la biologie de la membrane plasmique et a une fonction de promotion des tumeurs encore incomplètement élucidée. Les travaux du LRM avaient permis d’évoquer un lien entre la myoferline et la reprogrammation métabolique des cellules cancéreuses, sans que le mécanisme précis soit identifié. C’est maintenant chose faite, en tous cas en partie, pour le cancer du pancréas.
Gilles Rademaker, travaillant sous la supervision d’Olivier Peulen, a observé une corrélation entre l’abondance de la myoferline dans les tumeurs pancréatiques humaines et leur utilisation du glucose évaluée par PET-SCAN. Ils ont découvert que la glycolyse y est plus active si il y a peu de myoferline. A l’aide d’un équipement appelé “Seahorse”, ils ont également démontré que l’élimination de la myoferline des cellules du cancer du pancréas réduisait l’activité de la respiration mitochondriale et que celle-ci était partiellement compensée par une augmentation de l’activité de la glycolyse. Cet effet métabolique est associé à une destruction du réseau mitochondrial suggérant une fission de cet organite. Cette dernière est le résultat d’une augmentation de l’abondance de la protéine DRP1 et de son activation par phosphorylation lorsque la myoferline est absente. Les conséquences de la suppression de la myoferline pour la cellule cancéreuse sont multiples : une réduction de la production d’énergie, une réduction de la prolifération et une induction de l’autophagie (un processus par lequel la cellule digère ses propres constituants). Par ailleurs, les chercheurs ont montré que, chez des patients atteints d’un cancer du pancréas, l’expression de la myoferline était inversément et significativement corrélée au taux de survie global suggérant l’importance de cette protéine pour la progression de la maladie.
Ces résultats ouvrent des perspectives thérapeutiques intéressantes car en agissant sur la myoferline, génétiquement ou pharmacologiquement, il serait possible de limiter la résistance aux chimiothérapies voire la formation de métastases. En effet, il est reconnu aujourd’hui que les cellules cancéreuses pancréatiques privilégient le métabolisme mitochondrial pour développer la résistance aux traitements chimiothérapeutiques et former des métastases. Des données préliminaires suggèrent que la myoferline pourrait jouer un rôle similaire dans d’autres cancers, particulièrement dans le cancer du colon, une tumeur sur laquelle Olivier Peulen et ses collaborateurs travaillent actuellement.
Source
Oncogene. 2018 May 3. Myoferlin controls mitochondrial structure and activity in pancreatic ductal adenocarcinoma, and affects tumor aggressiveness. Rademaker G, Hennequière V, Brohée L, Nokin MJ, Lovinfosse P, Durieux F, Gofflot S, Bellier J, Costanza B, Herfs M, Peiffer R, Bettendorff L, Deroanne C, Thiry M, Delvenne P, Hustinx R, Bellahcène A, Castronovo V, Peulen O.
