GIGA-Cancer

Le stress glycant mis en évidence au niveau de cellules cancéreuses mammaires



La signature d'expression génique identifiée par le groupe d'Akeila Bellahcène (LRM, GIGA-Cancer) au niveau de cellules cancéreuses mammaires permet de mettre en évidence le stress glycant et de proposer une nouvelle modalité thérapeutique qui serait potentiellement applicable à différents types de cancer.

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ans la continuité de leurs travaux qui ont permis de mettre en évidence le rôle du stress glycant dans la progression cancéreuse et métastatique, une nouvelle étude récemment publiée par le groupe du Dr. Akeila Bellahcène (Laboratoire de Recherche sur les Métastases au GIGA-Cancer, Pr. V. Castronovo et Dr. A. Bellahcène) a permis de mettre en évidence une signature d’expression génique du stress glycant ou stress du méthylglyoxal. Le stress glycant, bien que moins connu que le stress oxydant, joue un rôle primordial au niveau des cellules tumorales dont la voie métabolique énergétique privilégiée est celle de la glycolyse. En effet, c’est au niveau de la cinquième étape de la glycolyse que le méthylglyoxal, un dicarbonyl très réactif, va se former spontanément à partir des trioses phosphates. Ce métabolite, 20 000 fois plus réactif que le glucose, va réagir avec les protéines, l’ADN et les lipides pour former des adduits dont les effets délétères sont démontrés dans les complications du diabète de type 2 et dans les maladies neurodégénératives telles que l’Alzheimer. Pour ce qui est du cancer, les mécanismes moléculaires liés aux effets pro-cancéreux du méthylglyoxal sont encore peu connus.

Cette étude menée par le Dr. Marie-Julie Nokin au LRM et publiée dans Breast Cancer Research a permis de définir le stress glycant comme étant associé à une signature génique révélée par la technique de séquençage à haut débit d'ARN appliquée à des cellules mammaires rendues déficientes pour la détoxification du méthylglyoxal. Cette signature pro-métastatique comprend notamment une série de gènes dont l’expression induit des modifications de la matrice extracellulaire, en faveur de la migration et de l’invasion des cellules cancéreuses mammaires. Par ailleurs, cette étude originale établit un lien essentiel entre le stress du méthylglyoxal et l’activation des voies de signalisation cellulaires (Mitogen-activated protein kinases, MAPK). Les cellules cancéreuses sous stress du méthylglyoxal présentent une activation de certaines MAPK contrôlant la prolifération, l’invasion et la survie. En effet, l’expression de phosphatases inhibitrices spécifiques (Dual Specificity Phosphatases, DUSPs) est inhibée par le méthylglyoxal, ce qui explique le maintien de kinases super-activées au niveau des cellules cancéreuses. L’inhibition du stress du méthylglyoxal est possible grâce à la carnosine, un dipeptide naturel, dont les effets anti-métastatiques ont été démontrés par le LRM (voir Figure).

Cette étude ouvre de nouvelles perspectives de recherche qui  vont notamment conduire l’équipe du Dr. Bellahcène à étudier le stress du méthylglyoxal au niveau du cancer hépatocellulaire dont la fibrose est une composante importante. Les effets de la carnosine dans ce type de cancer seront évalués dans des modèles de progression cancéreuse hépatique afin d’apporter la preuve potentielle d’une nouvelle thérapie anti-cancéreuse prometteuse.

carnosine

Inhibition du développement de métastases pulmonaires par la carnosine, un dipeptide bloquant du stress du méthylglyoxal, dans un modèle murin de cancer mammaire. Les foci de cellules cancéreuses métastatiques apparaissent colorés en brun.

 

Réference

Methylglyoxal, a glycolysis metabolite, triggers metastasis through MEK/ERK/SMAD1 pathway activation in breast cancer.

Nokin MJ, Bellier J, Durieux F, Peulen O, Rademaker G, Gabriel M, Monseur C, Charloteaux B, Verbeke L, van Laere S, Roncarati P, Herfs M, Lambert C, Scheijen J, Schalkwijk C, Colige A, Caers J, Delvenne P, Turtoi A, Castronovo V, Bellahcène A.

Breast Cancer Research 2019, 21(1):11. doi: 10.1186/s13058-018-1095-7.

 

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