Nature Communications

Un stimulateur puissant de l'hormone de croissance responsable du gigantisme



Un groupe international conduit par des chercheurs de l’Université de Liège a découvert comment un récepteur de fonction inconnue, GPR101, stimule puissamment la sécrétion d’hormone de croissance et conduit au gigantisme. Cette recherche, publiée dans Nature Communications, est issue d’une collaboration entre les groupes menés par le Docteur Julien Hanson, Chercheur Qualifié F.R.S-FNRS du Laboratoire de Pharmacologie Moléculaire du GIGA et du CIRM (ULiège) et le leader mondial de la recherche sur le gigantisme, le professeur Albert Beckers du Service d’Endocrinologie du CHU de Liège.

Les chercheurs liégeois ont montré que GPR101 est un récepteur constitutionnellement actif, ce qui signifie que lorsqu’il est présent dans une cellule, il est toujours activé. Ils ont découvert que GPR101 interagit avec des voies de signalisation multiples dans les cellules produisant l’hormone de croissance. « Nous avons commencé à travailler avec le groupe du Professeur Beckers sur ce sujet parce que GPR101 est un récepteur orphelin, sans fonction connue, et mon laboratoire est spécialisé dans l’étude fonctionnelle de ce type de récepteur », commente le Docteur Julien Hanson. « Après des années de travail, nous sommes très heureux d’avoir fait des découvertes fondamentales sur ce récepteur GPR101 qui s’avère de surcroit  influencer la sécrétion d’hormone de croissance qui est  régulée de façon très subtile en physiologie ».

Le gigantisme est une des maladies les plus impressionnantes. Le rôle de GPR101 dans le gigantisme a été identifié pour la première fois par le groupe du Professeur Beckers en collaboration avec des collègues du NIH (National Institute of Health) aux Etats-Unis. GPR101 est massivement exprimé chez les patients qui souffrent d’une maladie rare appelée X-linked acrogigantism (X-LAG) et qui grandissent de façon très excessive dès l’enfance en raison d’une hypersécrétion d’hormone de croissance. Les hommes les plus grands de toute l’histoire, tels que Robert Pershing Wadlow ou Julius Koch (voir image) présentaient un gigantisme débutant dès la prime enfance compatible avec X-LAG. Le mécanisme par lequel GPR101 augmente l’hormone de croissance était inconnu jusqu’à présent.

Le Professeur Albert Beckers explique : « nous nous demandions comment ces patients avec X-LAG devenaient si grands. Maintenant nous comprenons que c’est parce que GPR101 agit comme un turbo pour stimuler la sécrétion d’hormone de croissance au niveau hypophysaire ». Pour tester les effets de GPR101 sur la croissance, le premier auteur de l’étude, le Docteur Dayana Abboud, chercheur postdoctoral du Télévie du laboratoire du Docteur Hanson a généré et étudié des souris génétiquement modifiées présentant une hyper-expression de GPR101 dans l’hypophyse. Comme chez les patients avec X-LAG, ces souris présentent un taux élevé d’hormone de croissance qui conduit à une croissance excessive et au gigantisme. Les chercheurs ont observé que ces souris ont en réalité des voies de signalisation distinctes liées au GPR101 dans leur hypophyse.

Ces résultats sont significatifs sur le plan médical. « La signature moléculaire GPR101 chez les souris a retenu notre attention » ajoute le Docteur Adrian Daly, membre du groupe du professeur Beckers et co-auteur de cette nouvelle étude. Avec cette information, on distingue clairement les adénomes hypophysaires de X-LAG des autres qui viennent de patients avec d’autres causes génétiques de gigantisme. Ceci montre que la façon dont GPR101 et ses voies de signalisation fonctionnent est cliniquement importante pour expliquer comment l’hypersécrétion d’hormone de croissance survient dans cette forme sévère de gigantisme (image).

GPR101 devient ainsi un nouvel acteur dans la croissance, ce qui ouvre de nouvelles voies pour la recherche médicale future. Des travaux sont en cours pour identifier les molécules qui inhibent GPR101 et qui pourraient donc agir comme traitement des patients X-LAG et de leur gigantisme exceptionnel.

Le travail a été réalisé dans le laboratoire du Docteur Julien Hanson, de Pharmacologie moléculaire, au GIGA – Biologie Moléculaire des maladies et CIRM (Centre Interdisciplinaire de Recherche sur les Médicaments), qui est spécialisé dans l’étude des récepteurs orphelins couplés aux protéines G et par le groupe du Professeur Beckers, Service d’Endocrinologie, CHU de Liège, Université de Liège qui est spécialisé dans la génétique de l’hypophyse et d’autres tumeurs neuroendocrines. Les travaux ont été réalisés grâce à des subventions  obtenues dans le cadre des Actions de Recherche Concertées, (GOLIATHS Research Consortium), du Télévie, du F.R.S.-FNRS, de WBI-international, de la Fondation Léon Fredericq, du CHU (FIRS), de la JABBS Foundation (UK) et de l’Université de Liège.

Source

Abboud D, Daly AF, Dupuis N, Bahri MA, Inoue A, Chevigné A, Ectors F, Plenevaux A, Pirotte B, Beckers A & Hanson J. GPR101 drives growth hormone hypersecretion and gigantism in mice via constitutive activation of Gs and Gq/11. Nature Communications

Contacts

Dr Julien Hanson

Pr Albert Beckers

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L’image du haut montre Julius Koch, un cas historique de gigantisme hypophysaire (taille 2m59) qui souffrait du syndrome X-LAG, une forme infantile de gigantisme dans laquelle les concentrations de GPR101 sont augmentées dans l’hypophyse. L’image du bas à gauche montre le tissu hypophysaire avec un signal propre à GPR101 (en rouge ; Proteine Kinase C phosphorylée) qui est typique des patients X-LAG et, en comparaison à du tissu hypophysaire contrôle (à droite), où le signal lié à GPR101 est absent.
Image credits: upper Albert Beckers: Personal Collection; Creative Commons License; Lower: Abboud et al Nature Communications DOI: 10.1038/s41467-020-18500-x. Creative Commons License (http://creativecommons.org/ licenses/by/4.0/.)

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