Journal for ImmunoTherapy of Cancer

HMGB1 : une protéine multifonctionnelle dont le blocage améliore l’immunothérapie anticancéreuse



Une recherche menée par les chercheurs du Laboratoire de Pathologie Expérimentale (GIGA-Cancer) de l’ULiège démontre que, contrairement aux idées reçues, HMGB1 n’agit pas comme une « alarmine » dans le microenvironnement tumoral mais bien comme une molécule hautement immunosuppressive. Cette étude vient d’être publiée dans la revue scientifique Journal for ImmunoTherapy of Cancer.

Découverte dans les années 70 pour son implication dans les mécanismes de transcription et de remodelage de la chromatine, HMGB1 a, au fil des années, intéressé de plus en plus les immunologistes. En effet, une sécrétion (active ou passive) de cette protéine fut observée dans divers contextes (inflammation, infection, cancer) et la fonction « d’alarmine » de HMGB1 fut démontrée. A ce titre, avec l’ATP et la Calréticuline, la protéine HMGB1 est toujours fréquemment utilisée comme marqueur de la mort cellulaire immunogène.    

Cette étude menée par Michael Herfs (Chercheur Qualifié FNRS), Pascale Hubert (Agrégée de Faculté, ULiège) et leur équipe met en évidence le « côté obscur » de HMGB1 au cours du développement cancéreux. En effet, dans ce milieu hautement oxydant, HMGB1 n’agit pas comme un stimulateur du système immunitaire mais bien comme une molécule immunosuppressive. Associée à un mauvais pronostic, sa présence dans le milieu extracellulaire est corrélée à des densités plus importantes en cellules myeloïdes suppressives, lymphocytes T régulateurs et macrophages M2. En utilisant plusieurs inhibiteurs, les chercheurs ont montré que le blocage de HMGB1 réduisait la progression cancéreuse en améliorant significativement l’immunité anti-tumorale, comme démontré notamment par l’activation des cellules présentatrices d’antigène (DCs et pDCs), le changement de polarisation des macrophages (M2 vers M1) ou encore l’augmentation d’apoptose des cellules cancéreuses. Pour clôturer cette étude, l’effet synergique de la combinaison anti-HMGB1/anti-PD-1 et les fonctions antagonistes des formes oxydées et réduite de HMGB1 sur l’activation des DCs et pDCs furent montrés.  

Utilisés dans la médecine traditionnelle japonaise pour les patients atteints d’infections/inflammations chroniques, les inhibiteurs de HMGB1 pourraient s’avérer des alliés de choix pour améliorer le faible taux de réponse des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (anti-PD-1/PD-L1) dans la plupart des cancers.   

Référence

Extracellular HMGB1 blockade inhibits tumor growth through profoundly remodeling immune microenvironment and enhances checkpoint inhibitor-based immunotherapy

Pascale Hubert, Patrick Roncarati, Stephanie Demoulin, Charlotte Pilard, Marie Ancion, Celia Reynders, Thomas Lerho, Diane Bruyere, Alizee Lebeau, Coraline Radermecker, Margot Meunier, Marie-Julie Nokin, Elodie Hendrick, Olivier Peulen, Philippe Delvenne and Michael Herfs.

J Immunother Cancer. 2021 Mar;9(3):e001966. doi: 10.1136/jitc-2020-001966.

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Michael Herfs

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