Nouveau mécanisme de contrôle du transport axonal dans les neurones

Le laboratoire de Laurent Nguyen (Laboratoire de Régulation Moléculaire de la Neurogenèse, GIGA-Stem Cells et GIGA-Neurosciences) étudie depuis de nombreuses années le rôle du complexe Elongator dans le système nerveux dont la perte d’activité est associée à plusieurs maladies neurologiques, dont la dysautonomie familiale. Ces chercheurs viennent d’identifier le mécanisme via lequel Elongator contrôle le transport axonal dans les neurones de projection.

Les neurones possèdent un réseau moléculaire formé de microtubules qui permet l’acheminement de protéines et de structures spécialisées (cargos) au travers de l’axone. Ce processus, qui est appelé transport axonal, est nécessaire au fonctionnement des neurones et fait défaut dans de nombreuses maladies neurodégénératives. Afin de mieux comprendre ces maladies, il est important de déterminer les mécanismes qui sous-tendent ce processus dans les fibres nerveuses.

Pour que le transport axonal soit optimal, les microtubules sont acétylés par l’enzyme ATAT1. Cette modification permet d’adapter le recrutement des cargos et leur vitesse de transport le long des microtubules. L’équipe de Laurent Nguyen a montré précédemment que la perte d’activité du complexe Elongator dans le cerveau résultait d’un défaut de mise en place et de différenciation des neurones du cortex accompagné d’une réduction de l’acétylation de leurs microtubules (Cell 2009). Plus récemment, ces chercheurs ont découvert que les vésicules motiles qui se déplacent le long de microtubules dans les axones de ces neurones sont enrichies en enzymes ATAT1 et régulent ainsi l’acétylation des microtubules (Science Advances 2019).

C’est dans le contexte du transport axonal que les travaux qui viennent d’être publiés dans Nature Communications proposent un lien entre l’activité d’ATAT1 (l’acétylation des microtubules) et celle du complexe Elongator qui sont tous deux enrichis aux vésicules motiles. Les chercheurs du GIGA, en collaboration avec ceux de l’Université de Tel Aviv, montrent dans cette nouvelle publication que l’absence d’Elongator aux vesicules motiles réduit la stabilité de l’enzyme ACLY qui est responsable de la synthèse d’Acetyl-CoA, un substrat nécessaire à l’acétylation des microtubules par ATAT1 (cf figure ci-après). Cette voie moléculaire est importante pour le transport axonal et est conservée au travers des espèces, de la mouche à l’homme.

Cette avancée dans la compréhension du processus du transport axonal va permettre de mieux comprendre les troubles du transport axonal qui surviennent dans les maladies neurodégénératives comme par exemple la dysautonomie familiale (résultant de la perte d’activité d’Elongator), la maladie d’Huntington, et la sclérose latérale amyotrophique. Il est envisageable, à terme, d’agir directement sur le transport axonal avec des molécules pharmacologiques qui modifient l’activité des enzymes  qui augmentent (Elongator, ATAT1, ACL1) ou réduisent (HADC6) l’acétylation des microtubules et donc, l’efficacité du transport axonal qui est perturbé dans ces maladies neurodégénératives.

Référence

ATP-Citrate lyase promotes axonal transport across species

Aviel Even¹*, Giovanni Morelli^2,3*, Silvia Turchetto²*, Michal Shilian¹, Romain Le Bail² , Sophie Laguesse², Nathalie Krusy², Alex Brisker¹, Alexander Brandis⁴, Shani Inbar¹, Alain Chariot⁵, Frédéric Saudou^6,7,8,  Paula Dietrich⁹, Ioannis Dragatsis⁹, Bert Brone³, Loïc Broix², Jean-Michel Rigo³, Miguel Weil¹*, and Laurent Nguyen²*

Contact

Dr Laurent Nguyen
Laboratoire de la Régulation Moléculaire de la Neurogenèse, GIGA-Stem Cells et GIGA-Neurosciences
Tel +32 4 366 59 87

 Vous voulez en savoir plus sur le transport axonal ? Vous trouverez ici un article de vulgarisation du site www.moncerveaualecole.com.