Développement de nanobodies anti-CD38 comme agents théranostiques
Des chercheurs de l’équipe du laboratoire d’Hématologie (GIGA-I3) viennent de publier leurs résultats dans le « Journal of Hematology & Oncology ». Ce travail, bien qu’ambitieux lors de son commencement il y a maintenant tout juste 5 ans, s’est en outre vu récompensé par la qualité des résultats obtenus et de l’intérêt suscité lors de congrès nationaux et internationaux (European school of hematology, European society for molecular imaging, International myeloma society,…).
Les thérapies à base d'anticorps ciblant l’enzyme CD38 sont actuellement utilisées en tant qu'agents uniques ainsi que dans des schémas d'association pour le myélome multiple, une maladie maligne des plasmocytes, une population de lymphocytes B. Dans cette étude, les chercheurs ont développé des anticorps anti-CD38 à domaine unique (sdAbs) qui peuvent être utilisés pour tracer les cellules tumorales CD38 positives et être ensuite utilisés pour une thérapie ciblée par radionucléides. Les sdAbs sont dérivés des anticorps à chaîne lourde de camélidés et se sont révélés être des agents théranostiques prometteurs en raison de leurs propriétés pharmacologiques favorables.
Au début de ce projet, 4 nanobodies anti-CD38 (#1053, #551, #375 & #2F8) ont été produits, purifiés et caractérisés (au sein du centre d'ingénieurie des protéines). Une première phase de caractérisation in vitro et in vivo (radio-marquage avec le technétium-99m) a permis de mettre en évidence le nanobody 2F8 pour lequel les propriétés recherchées dans le cadre d’outils de diagnostic (accumulation spécifique au sein de la tumeur, très bon ratio tumeur/bruit de fond et ce dès 1h post-injection) ou thérapeutique (absence de compétition avec le daratumumab utilisé à l’heure actuelle sur le marché, absence de rétention aspécifique au sein d’organes non ciblés, …) ont été retrouvées.
Ensuite, l’internalisation du récepteur après traitement a été évaluée. En effet, une internalisation est observée lors de l’utilisation de l’anticorps monoclonal daratumumab (agent thérapeutique actuel dans la prise en charge du myélome). Dans le cas du Nb 2F8, une internalisation limitée (20%) et constante dans le temps a été mise en évidence utilisant une technique de radio-marquage. Ces résultats ont été confirmés à l’aide d’une seconde méthode, la cytométrie en flux (via la plateforme GIGA-Flow Cytometry). Cette faible internalisation a ouvert la possibilité, de par sa nouveauté, de protéger cet outil par un brevet européen déposé en 2020.
Après avoir vérifié de manière in vitro l’efficacité de cet anticorps, il a été nécessaire de tester son comportement in vivo une fois conjugué à un radio-isotope thérapeutique (émetteur de rayons bêta ou alpha). Dans cette étape réalisée en collaboration avec la VUB, le lutétium a été choisi sur base de sa disponibilité, son marquage direct après couplage d’un chélateur (comme pour l’indium) et son émission de particules β (radio-immunothérapie ciblée) et de rayons g (bio-distribution).
Lors de cette première expérience thérapeutique, une régression tumorale significative a été observée. L’efficacité de l’agent anti-CD38 s’est ensuite confirmée. Lors des différentes expériences (diagnostic et thérapie), l’un des rares effets secondaires de ce composé était la présence d’une toxicité rénale suite à une rétention aspécifique du composé radio-marqué liée à la filtration glomérulaire. Certains dispositifs, comme la co-injection de gélofusine (solution connue pour agir sur cette rétention rénale), ont été mis en place lors des dernières expériences thérapeutiques permettant de réduire considérablement cet effet secondaire. Des nouvelles études sont actuellement en cours afin de poursuivre le projet et de continuer à améliorer l’efficacité tout en réduisant les effets secondaires.
Référence
Contact
Jo Caers - jo.caers@chuliege.be
