Publication dans Redox Biology

Le ciblage pharmacologique de la myoferline sensibilise les cellules du cancer du pancréas à la ferroptose



Le Laboratoire de Recherche sur les Métastases, codirigé par Olivier Peulen et Akeila Bellahcène (GIGA-Cancer et CIRM), étudie depuis de nombreuses années la protéine myoferline et son rôle dans le cancer du pancréas. Leurs efforts ont permis de découvrir que le ciblage pharmacologique de cette protéine induisait une mort des cellules cancéreuses par accumulation de fer. Cette accumulation permet en outre de sensibiliser ces cellules à d’autres inducteurs de la ferroptose. Une recherche récemment publiée dans Redox Biology.

 

Le cancer du pancréas est l’une des formes les plus mortelles de cancer, dont l’incidence ne cesse d’augmenter. Passant habituellement inaperçu à un stade précoce, il est souvent diagnostiqué à un stade avancé. Ce diagnostic tardif contribue à l’un des plus faibles taux de survie, avec une médiane de survie de seulement quelques mois. Les options thérapeutiques restent très limitées et reposent encore souvent sur des chimiothérapies classiques difficilement tolérables et n’augmentant que modestement la survie. Il est donc crucial de trouver des stratégies de détection précoce et des cibles thérapeutiques innovantes pour développer un traitement efficace. C’est dans ce contexte que la myoferline a été envisagée, dès 2011 par le Laboratoire de Recherche sur les Métastases, comme un biomarqueur du cancer du pancréas.

Les chercheurs du Laboratoire de Recherche sur les Métastases ont découvert que cette protéine, physiologiquement impliquée dans la biologie des membranes, possédait une fonction de promotion des tumeurs incomplètement élucidée. L’étude approfondie de cette fonction leur permet maintenant de considérer la myoferline comme une cible thérapeutique potentielle.

Les travaux du Laboratoire de Recherche sur les Métastases ont précédemment évoqué un lien entre la myoferline et la fonction des mitochondries des cellules cancéreuses du pancréas. L’approfondissement de ce lien a permis à Gilles Rademaker et à Yasmine Boumahd, travaillant sous la supervision d’Olivier Peulen, d’observer qu’une petite molécule se liant à la myoferline était toxique pour les cellules cancéreuses et provoquait une destruction de leur réseau mitochondrial. Ils ont également démontré que cette observation était accompagnée par un envoi des mitochondries vers une voie de dégradation spécifique, la mitophagie, et par une accumulation d’espèces réactives de l’oxygène dans le cytoplasme. Cherchant à comprendre l’origine de ces d’espèces réactives de l’oxygène, ils ont démontré que la concentration intracellulaire en fer augmentait quelques heures après avoir ciblé la myoferline. Cet accroissement de la concentration en fer était, d’une part, à l’origine des d’espèces réactives de l’oxygène, et d’autre part, responsable des effets cytotoxiques du ciblage pharmacologique de la myoferline. Les chercheurs ont ensuite cherché à mieux comprendre les raisons qui entraînaient la mort des cellules cancéreuses. Il est apparu que la cellule cancéreuse ne pouvait pas activer un système de défense contre les d’espèces réactives de l’oxygène et qu’il en résultait une altération des membranes de la cellule. Les cellules subissaient donc une ferroptose. Inspirée par cette découverte, l’équipe de chercheurs a combiné l’agent pharmacologique dirigé contre la myoferline avec des molécules (erastin, RSL3) dont des analogues (p.ex. PRLX93936) sont actuellement en phase clinique. Ils ont ainsi démontré qu’une synergie existait entre les différentes molécules et qu’il était donc possible d’envisager des traitements plus efficaces ou mettant en œuvre des concentrations plus basses, limitant ainsi les éventuels effets secondaires.

Ces résultats ouvrent des perspectives thérapeutiques intéressantes mais nécessitent néanmoins de nombreuses vérifications, y compris dans des modèles plus proches du patient.

 

Source

Myoferlin targeting triggers mitophagy and primes ferroptosis in pancreatic cancer cells.

Rademaker, G. et al.  Redox Biol 102324 (2022) doi:10.1016/j.redox.2022.102324.

 

Contact

Olivier Peulen

Partagez cette news