Avancée dans la compréhension de l’amyotrophie spinale par l’équipe de Denis Mottet en collaboration avec des chercheurs français et canadiens

L'amyotrophie spinale (SMA – Spinal Muscular Atrophy en anglais) est une maladie neuromusculaire autosomique récessive qui affecte les nerfs et les muscles. Elle se caractérise par la dégénérescence des motoneurones de la moelle épinière. Cette perte de motoneurones empêche les muscles de recevoir les signaux et engendre une atrophie musculaire progressive et débilitante. Cette maladie neuromusculaire invalidante concerne plusieurs milliers de patients en Europe. Il s'agit de la cause la plus fréquente de maladie mortelle héréditaire chez l'enfant, entraînant généralement la mort au cours de la première année de vie.

La SMA est causée par des mutations du gène SMN1, qui code pour la protéine Survival of Motor Neuron (SMN). Dans le noyau des cellules, la protéine SMN se localise dans un petit organite appelé les corps de Cajal qui peut lui-même s'associer au nucléole. Elle exerce plusieurs fonctions essentielles dans la cellule telles que l’assemblage de nombreux complexes ribonucléoprotéiques associé au transport des ARN, dans l’épissage des ARN messagers et la biogenèse des ARN ribosomaux. Elle est donc fondamentale pour l’homéostasie cellulaire.  

Le nucléole est un organite nucléaire indispensable à la transcription de l'ADN ribosomique (ADNr) et à la maturation précoce de l'ARN ribosomal (ARNr). Ces deux processus sont des étapes critiques permettant la production de ribosomes, qui représentent les sites de synthèse des protéines dans la cellule. Ce nucléole est une structure dynamique très organisée qui peut être altérée par différents stress environnementaux. Des agents qui endommagent l’ADN, tels que les rayons ultraviolets, la fumée de cigarettes ou divers polluants provoquent l’exportation de l’ADNr en périphérie du nucléole afin d’y être réparés. Une fois cette réparation terminée,  l’ADNr reprend sa place dans le nucléole et la structure nucléolaire est correctement restaurée.

Suite à une collaboration internationale fructueuse, des groupes de recherche français (Dr. Giuseppina Giglia-Mari, Université Claude Bernard Lyon 1, Lyon) et canadiens (Dr. Jocelyn Coté, Université d’Ottawa) en collaboration avec le groupe du Dr. Denis Mottet (Gene Expression and Cancer Laboratory, GIGA-MBD) ont récemment publié dans la revue Nature Communications une étude démontrant qu’une protéine SMN fonctionnelle dans les motoneurones sains est essentielle pour une restauration adéquate de la structure du nucléole après un stress cellulaire. Par contre, dans des cellules de patients atteints de SMA et donc porteurs de mutations SMN, l’ADNr délocalisé en bordure du nucléole lors d’un stress UV ne peut plus revenir à sa position initiale et la structure du nucléole n’est pas rétablie.

Etant donné que la structure du nucléole est très importante pour la formation des ribosomes et la production optimale des protéines ; il est important de déterminer au niveau moléculaire l’impact des mutations dans la protéine SMN sur l’ensemble des mécanismes conduisant à la synthèse des protéines (transcription - splicing – traduction) lors d’un stress cellulaire chez des patients atteints de SMA.  Pour répondre à cette question, les 3 laboratoires viennent d’obtenir conjointement un financement transnational PINT/multi -  JPND Research 2023 (EU Joint Program Neurodegenerative Research - European Union’s Horizon 2020 research). Ils espèrent ainsi mieux comprendre le(s) lien(s) fonctionnel(s) existant entre le métabolisme des ARNs et les processus responsables de la dégénérescence des motoneurones dans le contexte de l'amyotrophie spinale.

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