Les modifications des ARN de transfert façonnent l'expression dynamique du protéome
Dans un article publié dans Nature Communications, Dr Francesca Rapino & Dr Pierre Close, du laboratoire de signalisation du cancer du GIGA ULIEGE, découvrent comment la régulation des ARN de transfert et de la modification de leur anticodon impactent la dynamique de la synthèse protéique et régulent le repliement et la stabilité des protéines.
L'étude des mutations génétiques responsables de la formation des cancers a permis de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques qui s’attaquent spécifiquement aux cellules cancéreuses et qui améliorent significativement le pronostic des patients. Cependant, le développement tumoral fait également intervenir une série de mécanismes non-génétiques qui permettent aux cellules cancéreuses de s’adapter et d’échapper aux thérapies. La régulation de la synthèse protéique apparait comme un mécanisme central permettant l’adaptation et la reprogrammation des cellules cancéreuses au cours du développement tumoral. Les travaux récents de l’équipe du Dr Pierre Close, ont permis de mettre en évidence l’importance de la régulation des ARNs de transfert (tARN) dans la croissance, l’invasion et la résistance thérapeutique des cancers, en régulant la synthèse protéique.
Dans cette étude, l’équipe s’est attelée à étudier les mécanismes qui sous-tendent la reprogrammation de la synthèse protéique par la modification des tARNs.
La synthèse de nouvelles protéines est un processus hautement régulé qui est responsable de l’expression de toutes les protéines présentes dans une cellule, dans un contexte donné. Durant la synthèse protéique, les ARN messagers (mARNs) sont traduits en protéines, par l’intermédiaire de molécules adaptatrices, les tARNs qui, au cœur des ribosomes, assurent la reconnaissance de la séquence codon des mARNs et ajoutent l’acide aminé correspondant à la chaine peptidique naissante.
Afin d’assurer une traduction optimale et la synthèse de protéines dans les meilleures conditions, les tARNs sont modifiés au niveau de leur anticodon. En particulier, les modifications au niveau de leur base flottante permettent d’assurer une parfaite fidélité durant la traduction des mARNs par les tARNs. Un défaut de fidélité au cours de la traduction se traduit notamment par des problèmes de repliement des protéines qui conduit à leur aggrégation et leur dégradation.
Dans cette étude, le rôle de la modification des tARNs sur les uridines situées au niveau de la base flottante de l’anticodon (U34-tARN), qui est catalysée par une cascade enzymatique comprenant entre autres les enzymes ELONGATOR et CTU1/CTU2 a été étudié plus en détails. Les résultats ont permis de comprendre les mécanismes qui relient la régulation de la traduction par les modifications des tARNs à la stabilité et l’expression des protéines. Curieusement, il a été découvert qu’une grande majorité des gènes peut s’affranchir de la régulation par les modifications des U34-tARNs. Par contre, pour un certain nombre, ces modifications sont essentielles au cours de leur traduction, sans quoi, les protéines produites sont instables et dégradées. Il apparait que la présence de séquences spécifiques d’acides aminés hydrophiles, lorsque combinée à un ralentissement au niveau de la traduction, précipite les protéines vers l’aggrégation et conduit à leur dégradation.
Ces résultats permettent de comprendre l’impact de la régulation de la traduction par la modification des tARNs sur la stabilité et la fonction des protéines. Ces travaux permettent d’envisager la prédiction plus systématique de l’identité des protéines dont l’expression dépend de la régulation des nombreuses modifications des tARNs. Conceptuellement, cela permettra d’identifier de manière plus précise les différentes vulnérabilités cellulaires vis-à-vis de la régulation de la traduction des protéines et de la modification des tARNs, sur base de l’ensemble des protéines exprimées par les cellules.
La perte des enzymes U34 détermine invariablement une pause et une accumulation des ribosomes sur les transcrits riches en codons XAA. Le résultat de cette pause sur l'expression des protéines est déterminé par la présence de motifs hydrophiles qui induit l'agrégation des protéines et leur élimination ultérieure.
Contact
Maître de Recherche FNRS
Investigateur WELBIO
Laboratory of Cancer Signaling
Référence
Francesca Rapino*, Zhaoli Zhou*, Ana Maria Roncero Sanchez*, Marc Joiret, Christian Seca, Najla El Hachem, Gianluca Valenti, Sara Latini, Kateryna Shostak, Liesbet Geris, Ping Li, Gang Huang, Gabriel Mazzucchelli, Dominique Baiwir, Christophe J. Desmet, Alain Chariot, Michel Georges, and Pierre Close. Wobble tRNA modification and hydrophilic amino acid patterns dictate protein fate, Nature Communications, 2021.
