Le mépolizumab anti-IL-5 influence de manière minime les éosinophiles sanguins résiduels dans l'asthme sévère
L’asthme est une maladie respiratoire caractérisée par des épisodes récurrents de toux et d’oppression respiratoire généralement réversible par des traitements anti-inflammatoires ou bronchodilatateurs. C’est une maladie fréquente mais hétérogène, mais un peu plus de la moitié des patients asthmatiques présentent un asthme dit « éosinophilique ». Ce type d’asthme est caractérisé par un accroissement des éosinophiles sanguins et par leur infiltration dans le poumon. Dans l'asthme éosinophilique, les éosinophiles sont associés à la sévérité de la maladie, notamment au taux d'exacerbations, qui sont des périodes d’aggravation de la maladie, ainsi qu’au risque d'obstruction irréversible des voies respiratoires. Or, les traitements conventionnels échouent à contrôler l’asthme chez environ 5 à 10% des patients, souffrant d’asthme sévère. Des traitements biologiques visant les éosinophiles ont donc été développés dans le but de contrôler l’asthme éosinophilique sévère en permettant de mieux en contrôler les exacerbations et la perte de fonction respiratoire.
Les traitements anti-éosinophiles sont basés sur des anticorps monoclonaux exploitant la dépendance des éosinophiles vis-à-vis d’une cytokine spécifique : l’interleukine-5 (IL5), qui est décrite dans la littérature comme un facteur de croissance essentiel des éosinophiles. Un de ces traitements, le benralizumab, détruit les éosinophiles et leurs progéniteurs en se liant au récepteur de l’IL5 à leur surface. Les patients traités au benralizumab deviennent alors en général totalement éosinopéniques, c’est-à-dire dépourvus d’éosinophiles. Deux autres traitements, le reslizumab et le mepolizumab, neutralisent quant à eux l’IL5. Les patients traités par ces 2 molécules deviennent eux partiellement éosinopéniques, mais conservent une population d'éosinophiles résiduels représentant environ la moitié du nombre d'éosinophiles sanguins de la population générale.
C’est ainsi que l’équipe de Christophe Desmet et Fabrice Bureau (Laboratoire d’Immunologie Cellulaire et Moléculaire, associée au Laboratoire de Pneumologie) se sont posés plusieurs questions. Qu’arrive-t-il à ces éosinophiles résiduels ? La suppression de l'IL5 pendant le développement des éosinophiles modifie-t-elle également leurs activités biologiques en plus de réduire leur nombre ? Pourrait-il en résulter des conséquences à long terme étant donné les divers rôles immunitaires et homéostatiques attribués expérimentalement aux éosinophiles, notamment dans le métabolisme ou la défense antimicrobienne et anticancéreuse ? La question de savoir si les éosinophiles résiduels de patients traités au mepolizumab ou au reslizumab sont dotés d'une activité biologique particulière est donc importante pour prédire les effets potentiels à long terme de la neutralisation de l'IL5.
Dans cette nouvelle étude qui vient d’être publiée dans le prestigieux European Respiratory Journal, les chercheurs du GIGA ont utilisé une approche de transcriptomique comparative chez la souris et l'homme afin de déterminer si les éosinophiles résiduels se développant dans des conditions de restriction de l'IL5 in vivo présentent des altérations dans leur programme d'expression génétique. Ils ont comparé les éosinophiles sanguins de patients atteints d'asthme allergique éosinophilique sévère traités au mépolizumab à ceux de témoins sains et de patients asthmatiques contrôles recevant un autre traitement biologique, l'omalizumab, un anti-immunoglobulines de type E. Après avoir effectué des comparaisons similaires sur des éosinophiles de moelle osseuse de souris génétiquement déficientes ou non pour l’IL5, ils ont observé qu’une disponibilité réduite en IL5 ne provoque aucune réponse détectable au niveau de l’expression génique des éosinophiles résiduels chez l’homme ou la souris. Ils ont ensuite stimulé des éosinophiles résiduels humains et murins par un activateur puissant des éosinophiles, l’IL33, et n’ont détecté qu’un effet minime de la déficience en IL5 sur leur réponse à l’activation.
D'un point de vue fondamental, ce travail suggère que le principal effet de l'IL5 sur l'éosinophilopoïèse à l'état basal est de contrôler le nombre d'éosinophiles périphériques plutôt que d'influencer leur différenciation et leur activité ultérieure. D’un point de vue clinique, ces résultats suggèrent que le traitement par des anticorps neutralisant l'IL5 tels le mepolizumab ou le reslizumab épargne un pool d'éosinophiles résiduels circulants ressemblant largement à ceux d’individus « sains ».
Ce travail a été financé par un projet de recherche et un EOS du FRS-FNRS.
Référence
Anti-IL-5 mepolizumab minimally influences residual blood eosinophils in severe asthma.
Van Hulst G, Jorssen J, Jacobs N, Henket M, Louis R, Schleich F, Bureau F, Desmet CJ
Eur Respir J. 2021
